Células CAR-T INS19 para el tratamiento de la leucemia linfoblástica B aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con leucemia linfoblástica B aguda recidivante o refractaria que cumplan uno de los siguientes criterios y sean diagnosticados como CD19 positivo mediante citometría de flujo o histología, con las siguientes disposiciones para el tratamiento previo del paciente:

1. 2 o más recaídas de la médula ósea;
2. Quimiorresistencia: recaída después de la quimioterapia y fracaso en lograr la remisión completa (ERM >1%) con al menos 1 ciclo adicional de quimioterapia;
3. Recaída después de un trasplante de células madre hematopoyéticas autólogo o alogénico: el tiempo desde el trasplante hasta la reinfusión es al menos superior a 6 meses;
4. Refractario primario: no se logra la remisión completa después de dos ciclos de quimioterapia estándar (ERM >1%); 2. Los pacientes con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) deben cumplir con los siguientes criterios: deben haber recibido al menos una recaída o tratamiento refractario con un agente inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) ± quimioterapia o ser intolerante a la recaída o refractario al tratamiento con un análogo de TKI ± quimioterapia; La leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+ que se sabe que está acompañada por una mutación T315I, en ausencia de un tratamiento eficaz con un análogo de TKI, no requiere que los pacientes sean tratados con análogos de TKI ± quimioterapia; 3. Los pacientes deben tener evidencia evaluable de enfermedad (morfología de la médula ósea sugestiva de ≥5% de células primitivas vírgenes o ERM de la médula ósea>1%); 4. Edad entre 3 y 70 años, incluidos los valores límite; 5. Supervivencia esperada de 3 meses o más; 6. Puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 para pacientes de 16 años o más (consulte el Anexo 1); Puntuación de Lansky >50 para pacientes menores de 16 años (consulte el Anexo 2); 7. Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo en sangre negativa antes del inicio del ensayo y que acepten utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la duración del ensayo hasta la última visita de seguimiento; los sujetos masculinos cuyas parejas están en edad fértil aceptan utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la duración del ensayo hasta la última visita de seguimiento; 8. El análisis de células sanguíneas cumple con el requisito 9. Función adecuada de los órganos 10. La toxicidad debida a una terapia previa se ha estabilizado o recuperado a ≤ grado 1 o el investigador no la considera clínicamente significativa; 11. Sea voluntario para participar en este ensayo y firme el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Recaída aislada de enfermedad extramedular;
2. Pacientes con leucemia con síntomas de invasión significativa del sistema nervioso central y que requieren terapia dirigida;
3. Tratamiento previo con un producto genético;
4. Plasmaféresis con síntomas de compresión (p. ej., derrame pleural, derrame abdominal);
5. Pacientes con afectación cardíaca y afectación gastrointestinal;
6. Enfermedad autoinmune que requiera terapia inmunosupresora sistémica (p. ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) dentro de los 2 años anteriores al inicio de la detección;
7. Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina de pecho inestable, arritmia activa u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la detección; pacientes con puntuaciones de la NYHA superiores a la Clase I (o es Clase II);
8. Pacientes con antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores al inicio del cribado; o que requieran terapia antiplaquetaria a largo plazo; o estar sometido a terapia de anticoagulación;
9. Alergia al fármaco del estudio y a los ingredientes relacionados (p. ej., albúmina);
10. Aquellos con enfermedad de injerto contra huésped (EICH) que requieren inmunosupresión; o GVHD ≥ grado 2 o en terapia anti-GVHD; uso de cualquier medicamento para el tratamiento de la EICH dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción; o enfermedad autoinmune;

11. Disposiciones por medicación previa:

    1. Terapia sistémica (que incluye quimioterapia, inhibidores de TKI y belintuzumab) 1 semana o 5 semividas antes del período de recolección de células; clofarabina o cladribina dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, o pembrolizumab dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción;
    2. Aquellos que hayan combinado medicamentos esteroides sistémicos dentro de los 5 días anteriores al período de recolección de células (excepto aquellos que recientemente o estén usando esteroides tópicos o inhalados);
    3. Aquellos que hayan usado medicamentos para estimular la producción de células hematopoyéticas de la médula ósea dentro de los 5 días anteriores al período de recolección de células;
    4. Pacientes que hayan participado en otro estudio clínico dentro del mes anterior a la selección; o que estén programados para participar en un ensayo clínico de otro medicamento durante este estudio; sin embargo, se permitirá la inscripción si el tratamiento es ineficaz o la enfermedad ha progresado durante el ensayo y han transcurrido al menos 5 vidas medias antes de la recolección de células;
    5. Las células INS19 CAR-T han recibido terapia celular alogénica, como una transfusión de linfocitos de un donante, dentro de las 6 semanas previas a la transfusión;
    6. Terapia previa con células CAR-T;
    7. Tratamiento previo con objetivo anti-CD19 (a menos que la prueba del objetivo CD19 siga siendo positiva);
    8. Si se ha utilizado inmunoterapia como anti-PD1, PD-L1, etc. antes de la infusión de células CAR-T INS19, deben haber transcurrido al menos 4 semanas después de la última dosis y antes de la infusión de células CAR-T INS19;
    9. Vacunación viva dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del cribado. ii;
12. Trastornos del SNC previos o clínicamente significativos en el momento del cribado, como epilepsia, ataques epilépticos, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, trastornos cerebelosos, síndromes cerebrales orgánicos o trastornos psiquiátricos;
13. Los pacientes tienen infección por VHB, VHC, VIH, EBV, CMV o sífilis en el momento de la evaluación;
14. Embarazadas o lactantes, o que planean un embarazo dentro de los 180 días posteriores al final de la infusión de células CAR-T, o pacientes masculinos cuyas parejas planean un embarazo 180 días después de la infusión de células CAR-T;
15. Antecedentes de malignidad distinta del cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ (p. ej., cuello uterino, vejiga, mama) (a menos que se encuentre libre de enfermedad durante al menos 5 años);
16. Son elegibles para la inscripción las infecciones (micóticas, bacterianas, virales u otras) que requieren control antimicrobiano intravenoso o que son incontrolables, infecciones simples del tracto urinario y faringitis bacteriana, si el investigador evalúa que pueden controlarse mediante un tratamiento curativo.
17. Síndromes comórbidos hereditarios relacionados con insuficiencia de la médula ósea, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Schwachman u otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea, excepto el síndrome de Down;
18. La presencia de cualquier factor que afecte el cumplimiento del protocolo, o la falta de voluntad o incapacidad del sujeto para cumplir con los procedimientos requeridos en el protocolo del estudio, a juicio del investigador.