Células INS19 CAR-T para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda B aguda recidivante ou refratária

Critério de inclusão:

1. Pacientes com leucemia linfoblástica B aguda recidivante ou refratária que atendem a um dos seguintes critérios e são diagnosticados como CD19 positivos por citometria de fluxo ou histologia, com as seguintes disposições para o tratamento prévio do paciente:

1. 2 ou mais recidivas de medula óssea;
2. Quimiorresistência: recidiva após quimioterapia e falha em alcançar remissão completa (MRD >1%) com pelo menos 1 curso adicional de quimioterapia;
3. Recidiva após transplante autólogo ou alogênico de células-tronco hematopoiéticas: o tempo desde o transplante até a reinfusão é pelo menos superior a 6 meses;
4. Refratário primário: remissão completa não alcançada após dois ciclos de quimioterapia padrão (DRM >1%); 2. Pacientes com cromossomo Filadélfia positivo (Ph+) devem atender aos seguintes critérios: eles devem ter recebido pelo menos uma recidiva ou tratamento refratário com um agente inibidor de tirosina quinase (TKI) ± quimioterapia ou ser intolerantes à recidiva ou refratários ao tratamento com um análogo de TKI ± quimioterapia; A leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+ conhecida por ser acompanhada por uma mutação T315I, na ausência de um tratamento eficaz com um análogo de TKI, não exige que os pacientes sejam tratados com análogos de TKI ± quimioterapia; 3. Os pacientes devem ter evidências avaliáveis ​​de doença (morfologia da medula óssea sugestiva de ≥5% de células virgens primitivas ou MRD da medula óssea >1%); 4. Idade de 3 a 70 anos, incluindo valores limite; 5. Sobrevida esperada de 3 meses ou mais; 6. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 para pacientes com 16 anos ou mais (consulte o Anexo 1); Pontuação de Lansky >50 para pacientes menores de 16 anos (consulte o Anexo 2); 7. Mulheres com potencial para engravidar que tenham um teste de gravidez de sangue negativo antes do início do ensaio e que concordam em usar anticoncepcionais eficazes durante o ensaio até a última consulta de acompanhamento; indivíduos do sexo masculino cujos parceiros têm potencial para engravidar concordam em usar contracepção eficaz durante o ensaio até a última consulta de acompanhamento; 8. A análise das células sanguíneas atende ao requisito 9. Função adequada dos órgãos 10. A toxicidade devido à terapia anterior estabilizou ou recuperou para ≤ grau 1 ou não é considerada clinicamente significativa pelo investigador; 11. Voluntarie-se para participar deste estudo e assine o consentimento informado

Critério de exclusão:

1. Recidiva isolada de doença extramedular;
2. Pacientes com leucemia com sintomas de invasão significativa do sistema nervoso central e que necessitam de terapia direcionada;
3. Tratamento prévio com produto genético;
4. Plasmaférese com sintomas de compressão (por exemplo, derrame pleural, derrame abdominal);
5. Pacientes com envolvimento cardíaco e envolvimento gastrointestinal;
6. Doença autoimune que requer terapia imunossupressora sistêmica (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus sistêmico) nos 2 anos anteriores ao início da triagem;
7. História de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou colocação de stent, angina de peito instável, arritmia ativa ou outra doença cardíaca clinicamente significativa nos 6 meses anteriores ao início da triagem; pacientes com escores NYHA maiores que Classe I (ou é Classe II);
8. Pacientes com história de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao início da triagem; ou necessitando de terapia antiplaquetária de longo prazo; ou em terapia anticoagulante;
9. Alergia ao medicamento em estudo e ingredientes relacionados (por exemplo, albumina);
10. Aqueles com doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) que requerem imunossupressão; ou GVHD ≥ grau 2 ou em terapia anti-GVHD; uso de qualquer medicamento para o tratamento da DECH nas 4 semanas anteriores à inscrição; ou doença autoimune;

11. Disposições para medicação prévia:

    1. Terapia sistêmica (incluindo quimioterapia, inibidores de TKI e belintuzumabe) 1 semana ou 5 meias-vidas antes do período de coleta de células; clofarabina ou cladribina nos 3 meses anteriores à inscrição, ou pembrolizumab nas 3 semanas anteriores à inscrição;
    2. Aqueles que combinaram medicamentos esteróides sistêmicos nos 5 dias anteriores ao período de coleta de células (exceto aqueles que usaram recentemente ou estão usando esteróides tópicos ou inalados);
    3. Aqueles que usaram medicamentos para estimular a produção de células hematopoiéticas da medula óssea nos 5 dias anteriores ao período de coleta de células;
    4. Pacientes que participaram de outro estudo clínico no período de 1 mês antes da triagem; ou que estão programados para participar de um ensaio clínico de outro medicamento durante este estudo; no entanto, a inscrição será permitida se o tratamento for ineficaz ou a doença tiver progredido durante o ensaio e pelo menos 5 meias-vidas tenham decorrido antes da coleta de células;
    5. As células INS19 CAR-T receberam terapia celular alogênica, como transfusão de linfócitos de doadores, 6 semanas antes da transfusão;
    6. Terapia prévia com células CAR-T;
    7. Tratamento prévio com alvo anti-CD19 (a menos que o teste do alvo CD19 permaneça positivo);
    8. Se imunoterapia como anti-PD1, PD-L1, etc. tiver sido usada antes da infusão de células INS19 CAR-T, pelo menos 4 semanas devem ter decorrido após a última dose e antes da infusão de células INS19 CAR-T;
    9. Vacinação viva nas 6 semanas anteriores ao início da triagem. ii;
12. Distúrbios do SNC anteriores ou clinicamente significativos na triagem, como epilepsia, ataques epilépticos, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, distúrbios cerebelares, síndromes cerebrais orgânicas ou distúrbios psiquiátricos;
13. Os pacientes têm infecção por HBV, HCV, HIV, EBV, CMV ou sífilis no momento da triagem;
14. Grávidas ou amamentando, ou planejando gravidez dentro de 180 dias após o término da infusão de células CAR-T, ou pacientes do sexo masculino cujos parceiros planejam gravidez 180 dias após a infusão de células CAR-T;
15. História de malignidade que não seja câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ (por exemplo, colo do útero, bexiga, mama) (a menos que esteja em estado livre de doença por pelo menos 5 anos);
16. Infecções (fúngicas, bacterianas, virais ou outras) que requerem controle antimicrobiano intravenoso ou são incontroláveis, para infecções simples do trato urinário e para faringite bacteriana, se o investigador avaliar que podem ser controladas por tratamento curativo, são elegíveis para inscrição.
17. Síndromes hereditárias comórbidas relacionadas à insuficiência da medula óssea, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Schwachman ou outras síndromes de insuficiência da medula óssea, exceto síndrome de Down;
18. A presença de quaisquer fatores que afetem o cumprimento do protocolo, ou a relutância ou incapacidade do sujeito em cumprir os procedimentos exigidos no protocolo do estudo, conforme julgado pelo investigador.