INS19 CAR-T-Zellen zur Behandlung rezidivierter oder refraktärer akuter B-lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter B-lymphoblastischer Leukämie, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und durch Durchflusszytometrie oder Histologie als CD19-positiv diagnostiziert werden, mit den folgenden Bestimmungen für die vorherige Behandlung des Patienten:

1. 2 oder mehr Knochenmarksrückfälle;
2. Chemoresistenz: Rückfall nach Chemotherapie und Nichterreichen einer vollständigen Remission (MRD > 1 %) nach mindestens 1 zusätzlichen Chemotherapiezyklus;
3. Rückfall nach autologer oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation: Die Zeit von der Transplantation bis zur Reinfusion beträgt mindestens mehr als 6 Monate;
4. Primär refraktär: vollständige Remission nach zwei Zyklen Standard-Chemotherapie nicht erreicht (MRD >1 %); 2. Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) Patienten müssen die folgenden Kriterien erfüllen: Sie sollten mindestens einen Rückfall oder eine refraktäre Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Wirkstoff ± Chemotherapie erhalten haben oder einen Rückfall nicht vertragen oder gegenüber einer Behandlung damit refraktär sein ein TKI-Analogon ± Chemotherapie; Ph+ akute lymphoblastische Leukämie (ALL), die bekanntermaßen mit einer T315I-Mutation einhergeht, ist in Ermangelung einer wirksamen Behandlung mit einem TKI-Analogon nicht erforderlich, dass Patienten mit TKI-Analoga ± Chemotherapie behandelt werden; 3. Patienten müssen über auswertbare Krankheitsnachweise verfügen (Knochenmarksmorphologie, die auf ≥5 % primitive naive Zellen oder Knochenmarks-MRD >1 % schließen lässt); 4. Alter 3–70, einschließlich Grenzwerte; 5. Erwartetes Überleben von 3 Monaten oder mehr; 6. ECOG-Score (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0-1 für Patienten ab 16 Jahren (siehe Anhang 1); Lansky-Score >50 für Patienten unter 16 Jahren (siehe Anhang 2); 7. Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen vor Beginn des Versuchs ein negativer Blutschwangerschaftstest vorliegt und die einer wirksamen Empfängnisverhütung für die Dauer des Versuchs bis zum letzten Nachuntersuchungsbesuch zustimmen; männliche Probanden, deren Partner im gebärfähigen Alter sind, erklären sich bereit, für die Dauer des Versuchs bis zum letzten Nachuntersuchungsbesuch eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden; 8. Blutzellanalyse erfüllt die Anforderung 9. Angemessene Organfunktion 10. Die Toxizität aufgrund einer vorherigen Therapie hat sich stabilisiert oder erholt sich auf ≤ Grad 1 oder wird vom Prüfer als nicht klinisch signifikant angesehen; 11. Nehmen Sie freiwillig an dieser Studie teil und unterzeichnen Sie die Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

1. Isolierter Rückfall einer extramedullären Erkrankung;
2. Leukämiepatienten mit Symptomen einer erheblichen Invasion des Zentralnervensystems, die eine gezielte Therapie benötigen;
3. Vorherige Behandlung mit einem Genprodukt;
4. Plasmapherese mit Kompressionssymptomen (z. B. Pleuraerguss, Baucherguss);
5. Patienten mit Herz- und Magen-Darm-Beteiligung;
6. Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus) innerhalb von 2 Jahren vor Beginn des Screenings;
7. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, kardialer Angioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris, aktiver Arrhythmie oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des Screenings; Patienten mit NYHA-Werten über Klasse I (oder handelt es sich um Klasse II);
8. Patienten mit einer symptomatischen tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des Screenings; oder eine langfristige Thrombozytenaggregationshemmung erforderlich ist; oder sich einer Antikoagulationstherapie unterziehen;
9. Allergie gegen das Studienmedikament und verwandte Inhaltsstoffe (z. B. Albumin);
10. Personen mit Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), die eine Immunsuppression erfordern; oder GVHD ≥ Grad 2 oder unter Anti-GVHD-Therapie; Verwendung von Medikamenten zur Behandlung von GVHD innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung; oder Autoimmunerkrankung;

11. Rückstellungen für Vormedikation:

    1. Systemische Therapie (einschließlich Chemotherapie, TKI-Inhibitoren und Belintuzumab) 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten vor der Zellentnahmeperiode; Clofarabin oder Cladribin innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung oder Pembrolizumab innerhalb von 3 Wochen vor der Einschreibung;
    2. Diejenigen, die innerhalb von 5 Tagen vor der Zellentnahmeperiode systemische Steroidmedikamente kombiniert haben (mit Ausnahme derjenigen, die kürzlich topische oder inhalative Steroide angewendet haben oder derzeit verwenden);
    3. Diejenigen, die innerhalb von 5 Tagen vor der Zellentnahmeperiode Medikamente zur Stimulierung der hämatopoetischen Zellproduktion im Knochenmark eingenommen haben;
    4. Patienten, die innerhalb eines Monats vor dem Screening an einer anderen klinischen Studie teilgenommen haben; oder die während dieser Studie an einer klinischen Studie mit einem anderen Arzneimittel teilnehmen sollen; Die Einschreibung ist jedoch zulässig, wenn die Behandlung unwirksam ist oder die Krankheit während der Studie fortgeschritten ist und vor der Zellentnahme mindestens 5 Halbwertszeiten verstrichen sind.
    5. INS19-CAR-T-Zellen haben innerhalb von 6 Wochen vor der Transfusion eine allogene Zelltherapie, wie z. B. eine Spender-Lymphozytentransfusion, erhalten;
    6. Vorherige CAR-T-Zelltherapie;
    7. Vorherige Behandlung mit Anti-CD19-Target (es sei denn, der CD19-Target-Test bleibt positiv);
    8. Wenn vor der Infusion von INS19-CAR-T-Zellen eine Immuntherapie wie Anti-PD1, PD-L1 usw. angewendet wurde, müssen nach der letzten Dosis und vor der Infusion von INS19-CAR-T-Zellen mindestens 4 Wochen vergangen sein;
    9. Lebendimpfung innerhalb von 6 Wochen vor Beginn des Screenings. ii;
12. Frühere oder klinisch bedeutsame ZNS-Störungen beim Screening, wie Epilepsie, epileptische Anfälle, Lähmungen, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnstörungen, organische Hirnsyndrome oder psychiatrische Störungen;
13. Der Patient hat zum Zeitpunkt des Screenings eine HBV-, HCV-, HIV-, EBV-, CMV- oder Syphilis-Infektion;
14. Schwanger oder stillend oder planend innerhalb von 180 Tagen nach dem Ende der CAR-T-Zell-Infusion oder männliche Patienten, deren Partner 180 Tage nach ihrer CAR-T-Zell-Infusion eine Schwangerschaft planen;
15. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust) (es sei denn, sie befinden sich seit mindestens 5 Jahren in einem krankheitsfreien Zustand);
16. Infektionen (Pilz, Bakterien, Viren oder andere), die eine intravenöse antimikrobielle Kontrolle erfordern oder unkontrollierbar sind, bei einfachen Harnwegsinfektionen und bei bakterieller Pharyngitis, wenn der Prüfer zu dem Schluss kommt, dass sie durch eine kurative Behandlung kontrolliert werden können, können in die Studie aufgenommen werden.
17. Komorbide erbliche Knochenmarksversagens-bedingte Syndrome wie Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Schwachman-Syndrom oder andere Knochenmarksversagenssyndrome, außer Down-Syndrom;
18. Das Vorhandensein von Faktoren, die die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen, oder die mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit des Probanden, die im Studienprotokoll geforderten Verfahren einzuhalten, wie vom Prüfer beurteilt.