INS19 CAR-T-celler for behandling av residiverende eller refraktær akutt B-lymfoblastisk leukemi

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med residiverende eller refraktær akutt B-lymfoblastisk leukemi som oppfyller ett av følgende kriterier og er diagnostisert som CD19 positive ved flowcytometri eller histologi, med følgende bestemmelser for pasientens tidligere behandling:

1. 2 eller flere tilbakefall av benmarg;
2. Kjemoresistens: tilbakefall etter kjemoterapi og manglende oppnåelse av fullstendig remisjon (MRD >1%) med minst 1 ekstra kjemoterapikur;
3. Tilbakefall etter autolog eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon: tiden fra transplantasjon til reinfusjon er minst mer enn 6 måneder;
4. Primær refraktær: fullstendig remisjon ikke oppnådd etter to kurer med standard kjemoterapi (MRD >1 %); 2. Philadelphia kromosompositive (Ph+) pasienter må oppfylle følgende kriterier: de bør ha fått minst ett tilbakefall eller refraktær behandling med et tyrosinkinasehemmer (TKI) middel ± kjemoterapi eller være intolerante overfor tilbakefall eller refraktære overfor behandling med en TKI-analog ± kjemoterapi; Ph+ akutt lymfatisk leukemi (ALL) som er kjent for å være ledsaget av en T315I-mutasjon, i fravær av en effektiv behandling med en TKI-analog, krever ikke at pasienter behandles med TKI-analoger ± kjemoterapi; 3. Pasienter må ha evaluerbare tegn på sykdom (benmargsmorfologi som tyder på ≥5 % primitive naive celler eller benmargs-MRD >1 %); 4. Alder 3-70, inkludert grenseverdier; 5. Forventet overlevelse på 3 måneder eller mer; 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0-1 for pasienter i alderen 16 år og eldre (se vedlegg 1); Lansky-score på >50 for pasienter under 16 år (se vedlegg 2); 7. Kvinner i fertil alder som har en negativ graviditetstest i blodet før studiestart og som samtykker i å bruke effektiv prevensjon under forsøkets varighet frem til siste oppfølgingsbesøk; mannlige forsøkspersoner hvis partnere er i fertil alder samtykker i å bruke effektiv prevensjon under forsøkets varighet frem til siste oppfølgingsbesøk; 8. Blodcelleanalyse oppfyller kravet 9. Tilstrekkelig organfunksjon 10. Toksisitet på grunn av tidligere behandling har stabilisert seg eller gjenopprettet til ≤ grad 1 eller anses ikke som klinisk signifikant av utforskeren; 11. Meld deg frivillig til å delta i denne rettssaken og signer på det informerte samtykket

Ekskluderingskriterier:

1. Isolert ekstramedullær sykdom tilbakefall;
2. Leukemipasienter med symptomer på betydelig invasjon av sentralnervesystemet og som krever målrettet terapi;
3. Forutgående behandling med et genprodukt;
4. Plasmaferese med symptomer på kompresjon (f.eks. pleural effusjon, abdominal effusjon);
5. Pasienter med hjerteinvolvering og gastrointestinal involvering;
6. Autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppressiv terapi (f.eks. Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus) innen 2 år før start av screening;
7. Anamnese med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stenting, ustabil angina pectoris, aktiv arytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom innen 6 måneder før start av screening; pasienter med NYHA-score høyere enn klasse I (eller er det klasse II);
8. Pasienter med en historie med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før start av screening; eller krever langvarig antiplatebehandling; eller gjennomgår antikoagulasjonsterapi;
9. Allergi mot studiemedikamentet og relaterte ingredienser (f.eks. albumin);
10. De med graft-versus-host-sykdom (GVHD) som krever immunsuppresjon; eller GVHD ≥ grad 2 eller på anti-GVHD-terapi; bruk av medisiner for behandling av GVHD innen 4 uker før påmelding; eller autoimmun sykdom;

11. Bestemmelser for tidligere medisinering:

    1. Systemisk terapi (inkludert kjemoterapi, TKI-hemmere og belintuzumab) 1 uke eller 5 halveringstider før cellesamlingsperioden; klofarabin eller kladribin innen 3 måneder før registrering, eller pembrolizumab innen 3 uker før registrering;
    2. De som har kombinert systemiske steroidmedisiner innen 5 dager før celleinnsamlingsperioden (unntatt de som nylig har eller bruker aktuelle eller inhalerte steroider);
    3. De som har brukt medikamenter for å stimulere produksjonen av hematopoetiske celler i benmargen innen 5 dager før celleinnsamlingsperioden;
    4. Pasienter som har deltatt i en annen klinisk studie innen 1 måned før screening; eller som er planlagt å delta i en klinisk utprøving av et annet medikament under denne studien; imidlertid vil påmelding tillates hvis behandlingen er ineffektiv eller sykdommen har progrediert i løpet av forsøket og minst 5 halveringstider har gått før celleinnsamling;
    5. INS19 CAR-T-celler har mottatt allogen celleterapi, slik som donorlymfocytttransfusjon, innen 6 uker før transfusjon;
    6. Tidligere CAR-T-celleterapi;
    7. Tidligere behandling med anti-CD19 target (med mindre CD19 target test forblir positiv);
    8. Dersom immunterapi som anti-PD1, PD-L1 osv. har vært brukt før INS19 CAR-T-celleinfusjon, må det ha gått minst 4 uker etter siste dose og før INS19 CAR-T-celleinfusjon;
    9. Levende vaksinasjon innen 6 uker før start av screening. ii;
12. Tidligere eller klinisk signifikante CNS-lidelser ved screening, slik som epilepsi, epileptiske anfall, lammelser, afasi, hjerneslag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellare lidelser, organiske hjernesyndromer eller psykiatriske lidelser;
13. Pasienter har HBV-, HCV-, HIV-, EBV-, CMV- eller syfilisinfeksjon på tidspunktet for screening;
14. Gravide eller ammende, eller planlegger graviditet innen 180 dager etter slutten av CAR-T-celleinfusjon, eller mannlige pasienter hvis partnere planlegger graviditet 180 dager etter deres CAR-T-celleinfusjon;
15. Anamnese med annen malignitet enn ikke-melanotisk hudkreft eller karsinom in situ (f.eks. livmorhals, blære, bryst) (med mindre det har vært sykdomsfri i minst 5 år);
16. Infeksjoner (sopp, bakteriell, viral eller annet) som krever intravenøs antimikrobiell kontroll eller er ukontrollerbare, for enkle urinveisinfeksjoner og for bakteriell faryngitt, hvis etterforskeren vurderer at de kan kontrolleres ved kurativ behandling, er kvalifisert for registrering.
17. Komorbide arvelige benmargssviktrelaterte syndromer som Fanconi-anemi, Kostmann-syndrom, Schwachtman-syndrom eller andre benmargssviktsyndromer, unntatt Downs syndrom;
18. Tilstedeværelsen av noen faktorer som påvirker overholdelse av protokollen, eller forsøkspersonens uvilje eller manglende evne til å overholde prosedyrene som kreves i studieprotokollen, som bedømt av utrederen.