INS19 CAR-T-cellen voor de behandeling van recidiverende of refractaire acute B-lymfoblastische leukemie

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met recidiverende of refractaire acute B-lymfoblastische leukemie die aan een van de volgende criteria voldoen en bij wie door flowcytometrie of histologie de diagnose CD19-positief is gesteld, met de volgende bepalingen voor de eerdere behandeling van de patiënt:

1. 2 of meer recidieven van het beenmerg;
2. Chemoresistentie: terugval na chemotherapie en het niet bereiken van volledige remissie (MRD >1%) met minimaal 1 aanvullende chemotherapiekuur;
3. Terugval na autologe of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie: de tijd tussen transplantatie en herinfusie is minimaal langer dan 6 maanden;
4. Primair refractair: volledige remissie wordt niet bereikt na twee kuren standaardchemotherapie (MRD >1%); 2. Philadelphia-chromosoompositieve (Ph+) patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen: zij moeten ten minste één recidiverende of refractaire behandeling hebben gekregen met een tyrosinekinaseremmer (TKI) ± chemotherapie, of zij moeten intolerant zijn voor terugval of ongevoelig zijn voor behandeling met een TKI-analoog ± chemotherapie; Voor Ph+ acute lymfoblastische leukemie (ALL), waarvan bekend is dat deze gepaard gaat met een T315I-mutatie, is bij afwezigheid van een effectieve behandeling met een TKI-analoog niet vereist dat patiënten worden behandeld met TKI-analogen ± chemotherapie; 3. Patiënten moeten evalueerbaar bewijs van ziekte hebben (beenmergmorfologie suggestief voor ≥5% primitief-naïeve cellen of beenmerg-MRD >1%); 4. Leeftijd 3-70 jaar, inclusief grenswaarden; 5. Verwachte overleving van 3 maanden of langer; 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score van 0-1 voor patiënten van 16 jaar en ouder (zie bijlage 1); Lansky-score van >50 voor patiënten jonger dan 16 jaar (zie bijlage 2); 7. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die vóór de start van de proef een negatieve bloedzwangerschapstest hebben ondergaan en die ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de duur van de proef tot aan het laatste vervolgbezoek; mannelijke proefpersonen van wie de partners zwanger kunnen worden, stemmen ermee in effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de duur van de proef tot aan het laatste vervolgbezoek; 8. Bloedcelanalyse voldoet aan de eis 9. Voldoende orgaanfunctie 10. De toxiciteit als gevolg van eerdere therapie is gestabiliseerd of hersteld tot ≤ graad 1 of wordt door de onderzoeker niet als klinisch significant beschouwd; 11. Meld u aan als vrijwilliger om deel te nemen aan dit onderzoek en onderteken de geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

1. Geïsoleerde terugval van extramedullaire ziekte;
2. Leukemiepatiënten met symptomen van significante invasie van het centrale zenuwstelsel en die gerichte therapie vereisen;
3. Voorafgaande behandeling met een genproduct;
4. Plasmaferese met symptomen van compressie (bijv. pleurale effusie, abdominale effusie);
5. Patiënten met cardiale betrokkenheid en gastro-intestinale betrokkenheid;
6. Auto-immuunziekte waarvoor systemische immunosuppressieve therapie nodig is (bijv. de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) binnen 2 jaar vóór aanvang van de screening;
7. Voorgeschiedenis van een hartinfarct, cardiale angioplastiek of stentplaatsing, instabiele angina pectoris, actieve aritmie of andere klinisch significante hartziekte binnen 6 maanden vóór aanvang van de screening; patiënten met NYHA scoren hoger dan Klasse I (of is het Klasse II);
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden vóór aanvang van de screening; of waarvoor langdurige bloedplaatjesaggregatieremmers nodig zijn; of een antistollingstherapie ondergaan;
9. Allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel en verwante ingrediënten (bijv. albumine);
10. Degenen met Graft-versus-host-ziekte (GVHD) die immunosuppressie vereisen; of GVHD ≥ graad 2 of onder behandeling tegen GVHD; gebruik van eventuele medicijnen voor de behandeling van GVHD binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving; of auto-immuunziekte;

11. Voorzieningen voor eerdere medicatie:

    1. Systemische therapie (inclusief chemotherapie, TKI-remmers en belintuzumab) 1 week of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de celverzamelingsperiode; clofarabine of cladribine binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, of pembrolizumab binnen 3 weken voorafgaand aan inschrijving;
    2. Degenen die systemische steroïde medicatie hebben gecombineerd binnen 5 dagen voorafgaand aan de celverzamelingsperiode (behalve degenen die onlangs of momenteel plaatselijke of geïnhaleerde steroïden gebruiken);
    3. Degenen die binnen 5 dagen voorafgaand aan de celverzamelingsperiode medicijnen hebben gebruikt om de productie van hematopoëtische cellen in het beenmerg te stimuleren;
    4. Patiënten die binnen 1 maand voorafgaand aan de screening hebben deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek; of die tijdens dit onderzoek zullen deelnemen aan een klinische proef met een ander geneesmiddel; deelname is echter toegestaan ​​als de behandeling niet effectief is of als de ziekte tijdens de proef is gevorderd en er ten minste vijf halfwaardetijden zijn verstreken vóór de celverzameling;
    5. INS19 CAR-T-cellen hebben binnen 6 weken voorafgaand aan de transfusie allogene celtherapie ontvangen, zoals transfusie van donorlymfocyten;
    6. Eerdere CAR-T-celtherapie;
    7. Voorafgaande behandeling met anti-CD19-doelwit (tenzij de CD19-doeltest positief blijft);
    8. Als vóór de infusie van INS19 CAR-T-cellen immunotherapie zoals anti-PD1, PD-L1 enz. is gebruikt, moeten er ten minste 4 weken zijn verstreken na de laatste dosis en vóór de infusie van INS19 CAR-T-cellen;
    9. Levende vaccinatie binnen 6 weken vóór aanvang van de screening. ii;
12. Eerdere of klinisch significante stoornissen van het centraal zenuwstelsel bij screening, zoals epilepsie, epileptische aanvallen, verlamming, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire stoornissen, organische hersensyndromen of psychiatrische stoornissen;
13. Patiënten hebben op het moment van screening een HBV-, HCV-, HIV-, EBV-, CMV- of syfilisinfectie;
14. Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan een zwangerschap te hebben binnen 180 dagen na het einde van de CAR-T-celinfusie, of mannelijke patiënten van wie de partners een zwangerschap plannen 180 dagen na hun CAR-T-celinfusie;
15. Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan niet-melanotische huidkanker of carcinoma in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst) (tenzij in een ziektevrije toestand gedurende ten minste 5 jaar);
16. Infecties (schimmel-, bacterieel, viraal of ander) die intraveneuze antimicrobiële controle vereisen of die niet onder controle te houden zijn, voor eenvoudige urineweginfecties en voor bacteriële faryngitis, komen in aanmerking voor inschrijving als de onderzoeker oordeelt dat ze onder controle kunnen worden gehouden door een curatieve behandeling.
17. Comorbide erfelijke syndromen die verband houden met beenmergfalen, zoals Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom, Schwachman-syndroom of andere syndromen met beenmergfalen, behalve het syndroom van Down;
18. De aanwezigheid van factoren die de naleving van het protocol beïnvloeden, of de onwil of het onvermogen van de proefpersoon om te voldoen aan de procedures die vereist zijn in het onderzoeksprotocol, zoals beoordeeld door de onderzoeker.