INS19 CAR-T-celler til behandling af recidiverende eller refraktær akut B-lymfoblastisk leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Patienter med recidiverende eller refraktær akut B-lymfoblastisk leukæmi, som opfylder et af følgende kriterier og er diagnosticeret som CD19-positive ved flowcytometri eller histologi, med følgende bestemmelser for patientens forudgående behandling:

1. 2 eller flere tilbagefald af knoglemarv;
2. Kemoresistens: tilbagefald efter kemoterapi og manglende opnåelse af fuldstændig remission (MRD >1%) med mindst 1 yderligere kemoterapiforløb;
3. Tilbagefald efter autolog eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation: Tiden fra transplantation til reinfusion er mindst mere end 6 måneder;
4. Primær refraktær: fuldstændig remission ikke opnået efter to forløb med standard kemoterapi (MRD >1%); 2. Philadelphia kromosompositive (Ph+) patienter skal opfylde følgende kriterier: de skal have modtaget mindst ét ​​tilbagefald eller refraktær behandling med et tyrosinkinasehæmmer (TKI) middel ± kemoterapi eller være intolerante over for tilbagefald eller refraktære over for behandling med en TKI-analog ± kemoterapi; Ph+ akut lymfatisk leukæmi (ALL), der vides at være ledsaget af en T315I-mutation, i fravær af en effektiv behandling med en TKI-analog, kræver ikke, at patienter behandles med TKI-analoger ± kemoterapi; 3. Patienterne skal have evaluerbare tegn på sygdom (knoglemarvsmorfologi, der tyder på ≥5 % primitive naive celler eller knoglemarvs-MRD >1 %); 4. Alder 3-70, inklusive grænseværdier; 5. Forventet overlevelse på 3 måneder eller mere; 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0-1 for patienter i alderen 16 år og ældre (se bilag 1); Lansky-score på >50 for patienter under 16 år (se bilag 2); 7. Kvinder i den fødedygtige alder, som har en negativ graviditetstest i blodet før starten af ​​forsøget, og som accepterer at bruge effektiv prævention i hele forsøgets varighed indtil det sidste opfølgningsbesøg; mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er i den fødedygtige alder, indvilliger i at bruge effektiv prævention under forsøgets varighed indtil det sidste opfølgningsbesøg; 8. Blodcelleanalyse opfylder kravet 9. Tilstrækkelig organfunktion 10. Toksicitet på grund af tidligere behandling er stabiliseret eller genvundet til ≤ grad 1 eller anses ikke for klinisk signifikant af investigator; 11. Meld dig frivilligt til at deltage i dette forsøg og underskriv det informerede samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Isoleret ekstramedullær sygdom tilbagefald;
2. Leukæmipatienter med symptomer på betydelig invasion af centralnervesystemet og som kræver målrettet terapi;
3. Forudgående behandling med et genprodukt;
4. Plasmaferese med symptomer på kompression (f.eks. pleural effusion, abdominal effusion);
5. Patienter med hjerteinvolvering og gastrointestinal involvering;
6. Autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi (f.eks. Crohns sygdom, reumatoid arthritis, systemisk lupus) inden for 2 år før starten af ​​screeningen;
7. Anamnese med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina pectoris, aktiv arytmi eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 6 måneder før start af screening; patienter med NYHA-score højere end klasse I (eller er det klasse II);
8. Patienter med en anamnese med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før start af screening; eller kræver langvarig antiblodpladebehandling; eller gennemgår antikoagulationsterapi;
9. Allergi over for undersøgelseslægemidlet og relaterede ingredienser (f.eks. albumin);
10. Dem med graft-versus-host-sygdom (GVHD), der kræver immunsuppression; eller GVHD ≥ grad 2 eller på anti-GVHD-terapi; brug af enhver medicin til behandling af GVHD inden for 4 uger før tilmelding; eller autoimmun sygdom;

11. Bestemmelser for tidligere medicinering:

    1. Systemisk terapi (inklusive kemoterapi, TKI-hæmmere og belintuzumab) 1 uge eller 5 halveringstider før celleopsamlingsperioden; clofarabin eller cladribin inden for 3 måneder før tilmelding, eller pembrolizumab inden for 3 uger før tilmelding;
    2. De, der har kombineret systemisk steroidmedicin inden for 5 dage før celleindsamlingsperioden (undtagen dem, der for nylig har eller i øjeblikket bruger topiske eller inhalerede steroider);
    3. De, der har brugt lægemidler til at stimulere knoglemarvshæmatopoietisk celleproduktion inden for 5 dage før celleindsamlingsperioden;
    4. Patienter, der har deltaget i et andet klinisk studie inden for 1 måned før screening; eller som er planlagt til at deltage i et klinisk forsøg med et andet lægemiddel under denne undersøgelse; dog vil tilmelding være tilladt, hvis behandlingen er ineffektiv, eller sygdommen er udviklet under forsøget, og der er gået mindst 5 halveringstider før celleopsamling;
    5. INS19 CAR-T-celler har modtaget allogen celleterapi, såsom donorlymfocyttransfusion, inden for 6 uger før transfusion;
    6. Tidligere CAR-T-celleterapi;
    7. Forudgående behandling med anti-CD19 target (medmindre CD19 target test forbliver positiv);
    8. Hvis immunterapi såsom anti-PD1, PD-L1 osv. er blevet anvendt før INS19 CAR-T celleinfusion, skal der være gået mindst 4 uger efter den sidste dosis og før INS19 CAR-T celleinfusion;
    9. Levende vaccination inden for 6 uger før start af screening. ii;
12. Tidligere eller klinisk signifikante CNS-lidelser ved screening, såsom epilepsi, epileptiske anfald, lammelser, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellare lidelser, organiske hjernesyndromer eller psykiatriske lidelser;
13. Patienter har HBV-, HCV-, HIV-, EBV-, CMV- eller syfilisinfektion på screeningstidspunktet;
14. Gravid eller ammende eller planlægger graviditet inden for 180 dage efter afslutningen af ​​CAR-T-celleinfusion, eller mandlige patienter, hvis partnere planlægger graviditet 180 dage efter deres CAR-T-celleinfusion;
15. Anamnese med anden malignitet end ikke-melanotisk hudkræft eller carcinom in situ (f.eks. livmoderhals, blære, bryst) (medmindre i en sygdomsfri tilstand i mindst 5 år);
16. Infektioner (svampe, bakterielle, virale eller andre), der kræver intravenøs antimikrobiel kontrol eller er ukontrollerbare, for simple urinvejsinfektioner og for bakteriel pharyngitis, hvis investigator vurderer, at de kan kontrolleres ved helbredende behandling, er berettiget til optagelse.
17. Comorbide arvelige knoglemarvssvigt-relaterede syndromer såsom Fanconi anæmi, Kostmann syndrom, Schwachtman syndrom eller andre knoglemarvssvigt syndromer, undtagen Down syndrom;
18. Tilstedeværelsen af ​​faktorer, der påvirker overholdelse af protokollen, eller forsøgspersonens uvilje eller manglende evne til at overholde de procedurer, der kræves i undersøgelsesprotokollen, som vurderet af investigator.