INS19 CAR-T-клетки для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза типа B

Критерии включения:

1. Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным острым B-лимфобластным лейкозом, которые соответствуют одному из следующих критериев и у которых с помощью проточной цитометрии или гистологии диагностирован CD19-положительный результат, со следующими условиями предварительного лечения пациента:

1. 2 и более костномозговых рецидивов;
2. Химиорезистентность: рецидив после химиотерапии и неспособность достичь полной ремиссии (MRD >1%) при проведении как минимум 1 дополнительного курса химиотерапии;
3. Рецидив после аутологичной или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: время от трансплантации до реинфузии составляет не менее 6 месяцев;
4. Первичная рефрактерность: полная ремиссия не достигается после двух курсов стандартной химиотерапии (MRD >1%); 2. Пациенты с филадельфийской хромосомой (Ph+) должны соответствовать следующим критериям: они должны были получить по крайней мере один рецидив или рефрактерное лечение ингибитором тирозинкиназы (ИТК) ± химиотерапию или иметь непереносимость рецидива или рефрактерность к лечению аналог ИТК ± химиотерапия; Ph+ острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), о котором известно, что он сопровождается мутацией T315I, при отсутствии эффективного лечения аналогом ИТК не требует лечения пациентов аналогами ИТК ± химиотерапия; 3. Пациенты должны иметь поддающиеся оценке признаки заболевания (морфология костного мозга позволяет предположить наличие ≥5% примитивных наивных клеток или MRD костного мозга >1%); 4. Возраст 3–70 лет, включая граничные значения; 5. Ожидаемая выживаемость 3 месяца и более; 6. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1 для пациентов в возрасте 16 лет и старше (см. Приложение 1); оценка Лански >50 для пациентов в возрасте до 16 лет (см. Приложение 2); 7. Женщины детородного возраста, имеющие отрицательный результат анализа крови на беременность до начала исследования и соглашающиеся использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего исследования до последнего контрольного визита; субъекты мужского пола, партнеры которых обладают детородным потенциалом, соглашаются использовать эффективную контрацепцию на время исследования до последнего последующего визита; 8. Анализ клеток крови соответствует требованию 9. Адекватная функция органа 10. Токсичность, вызванная предшествующей терапией, стабилизировалась или восстановилась до степени ≤ 1 или не считается исследователем клинически значимой; 11. Выразитесь добровольцем для участия в этом исследовании и подпишите информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Изолированный экстрамедуллярный рецидив заболевания;
2. Больные лейкемией с симптомами значительной инвазии ЦНС, требующие таргетной терапии;
3. Предварительное лечение генным продуктом;
4. Плазмаферез с симптомами сдавления (например, плевральный выпот, выпот в брюшную полость);
5. Пациенты с поражением сердца и желудочно-кишечного тракта;
6. Аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессивной терапии (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка) в течение 2 лет до начала скрининга;
7. Перенесенный в анамнезе инфаркт миокарда, сердечная ангиопластика или стентирование, нестабильная стенокардия, активная аритмия или другое клинически значимое заболевание сердца в течение 6 месяцев до начала скрининга; пациенты с баллами по шкале NYHA выше I класса (или II класса);
8. Пациенты с симптоматическим тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией легочной артерии в анамнезе в течение 6 месяцев до начала скрининга; или требующие длительной антиагрегантной терапии; или проходящих антикоагулянтную терапию;
9. Аллергия на исследуемый препарат и связанные с ним ингредиенты (например, альбумин);
10. Лица с болезнью «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующие иммуносупрессии; или РТПХ ≥ 2 степени или на терапии против РТПХ; использование любых лекарств для лечения РТПХ в течение 4 недель до включения в исследование; или аутоиммунное заболевание;

11. Условия для предварительного лечения:

    1. Системная терапия (включая химиотерапию, ингибиторы ИТК и белинтузумаб) за 1 неделю или за 5 периодов полураспада до периода сбора клеток; клофарабин или кладрибин в течение 3 месяцев до включения в исследование или пембролизумаб в течение 3 недель до включения в исследование;
    2. Те, кто комбинировал системные стероидные препараты в течение 5 дней до периода сбора клеток (за исключением тех, кто недавно или в настоящее время использует местные или ингаляционные стероиды);
    3. Лица, принимавшие препараты для стимуляции выработки гемопоэтических клеток костного мозга в течение 5 дней до периода сбора клеток;
    4. Пациенты, принимавшие участие в другом клиническом исследовании в течение 1 месяца до скрининга; или которым запланировано участие в клиническом исследовании другого препарата во время этого исследования; однако участие будет разрешено, если лечение неэффективно или заболевание прогрессировало во время исследования и до сбора клеток прошло не менее 5 периодов полураспада;
    5. Клетки INS19 CAR-T подверглись аллогенной клеточной терапии, такой как переливание донорских лимфоцитов, в течение 6 недель до переливания;
    6. Предыдущая терапия CAR-T-клетками;
    7. Предыдущее лечение мишенью анти-CD19 (если тест на мишень CD19 не остается положительным);
    8. Если перед инфузией INS19 CAR-T-клеток применялась иммунотерапия, такая как анти-PD1, PD-L1 и т. д., после введения последней дозы и до инфузии INS19 CAR-T-клеток должно пройти не менее 4 недель;
    9. Живая вакцинация в течение 6 недель до начала скрининга. ii;
12. Предыдущие или клинически значимые нарушения ЦНС при скрининге, такие как эпилепсия, эпилептические припадки, паралич, афазия, инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковые расстройства, органические мозговые синдромы или психические расстройства;
13. На момент скрининга у пациентов имеется инфекция HBV, HCV, ВИЧ, EBV, ЦМВ или сифилис;
14. Беременные, кормящие грудью или планирующие беременность в течение 180 дней после окончания инфузии CAR-T-клеток, а также пациенты мужского пола, партнеры которых планируют беременность через 180 дней после инфузии CAR-T-клеток;
15. Злокачественные новообразования, отличные от немеланотического рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы) в анамнезе (кроме случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 5 лет);
16. Инфекции (грибковые, бактериальные, вирусные или другие), которые требуют внутривенного антимикробного контроля или являются неконтролируемыми, простые инфекции мочевыводящих путей и бактериальный фарингит, если исследователь считает, что их можно контролировать с помощью радикального лечения, имеют право на участие.
17. Коморбидные наследственные синдромы, связанные с недостаточностью костного мозга, такие как анемия Фанкони, синдром Костмана, синдром Швахмана или другие синдромы недостаточности костного мозга, за исключением синдрома Дауна;
18. Наличие каких-либо факторов, влияющих на соблюдение протокола, либо нежелание или неспособность субъекта соблюдать процедуры, предусмотренные протоколом исследования, по мнению исследователя.