Edukace pacientů a duloxetin, samotný a v kombinaci, pro pacienty s multisystémovou funkční somatickou poruchou (EDULOX)

Pozadí Funkční somatické poruchy (FSD) jsou charakterizovány specifickými vzory přetrvávajících fyzických symptomů s komplexní etiologií zahrnující mnohotvárnou souhru mezi fyziologickými, psychologickými a sociokulturními faktory. Pacienti s FSD převládají ve všech lékařských zařízeních a dostávají diagnózy, jako je fibromyalgie, chronický únavový syndrom, syndrom dráždivého tračníku a další funkční somatické syndromy (FSS) v závislosti na tom, kterou lékařskou specializaci konzultují. Multisystémová FSD popisuje těžce postiženou podskupinu pacientů, kteří trpí symptomy z více orgánových systémů. Diagnózu lze operacionalizovat podle kritérií pro sjednocující výzkumnou diagnózu syndrom tělesné tísně (BDS).

Multisystémová FSD postihuje 1,3–2,2 % běžné populace. Tento stav způsobuje utrpení a je spojen se značným socioekonomickým dopadem, který zahrnuje nákladná diagnostická vyšetření a procedury, pracovní neschopnosti a dlouhodobou invaliditu.

Důkazy o možnostech léčby multisystémové FSD se objevují, ale zatím nejsou dostatečné. K dispozici je řada klinických studií zkoumajících nefarmakologické intervence a klinická doporučení v některých FSS, např. fibromyalgie a chronická primární bolest, zdůrazňují důležitost edukace pacienta (PE). PE může podpořit účinek jiných léčebných postupů posílením postavení pacientů a zapojením pacientů do řízení jejich stavu. Jako samostatná léčba byl účinek PE zkoumán jen sporadicky, přesto byl program PE zaměřený na multisystémovou FSD testován v nekontrolované pilotní studii se slibnými výsledky.

Farmakoterapie u FSS zahrnuje centrálně působící léky, zejména antidepresiva. U multisystémové FSD existují důkazy pro léčbu nízkými dávkami tricyklických antidepresiv (TCA). Bohužel TCA podávané ve vyšších antidepresivních dávkách významně snižují snášenlivost a tím léčebný potenciál pro komorbidní depresi nebo úzkost, které jsou běžné u multisystémové FSD. Duloxetin, inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI), nabízí velikosti účinku podobné nízké dávce TCA u FSS s příznivějším profilem nežádoucích účinků. Důkazy dále naznačují účinek na kognitivní funkce. Kromě snížení symptomů u multisystémové FSD by duloxetin mohl zlepšit kognitivní funkce a případně léčit komorbidní úzkost a depresi.

Z klinického hlediska lze předpokládat synergický efekt mezi programem PE a farmakologickou léčbou. Na jedné straně může PE zlepšit účinek farmakologické léčby tím, že vyrovná očekávání léčby a zvýší adherenci k léčbě. Farmakologická léčba může naopak nepřímo zvýšit účinek PE zlepšením kognitivních funkcí, a tím zlepšit schopnost pacientů přijímat a zavádět příslušné edukační prvky.

Jak bylo uvedeno výše, etiologie FSD je složitá a zejména role biologických faktorů zůstává do značné míry neobjevena. Výsledky výzkumu podporují zapojení imunitního systému, neuroendokrinních a neurotransmiterových systémů, zpracování bolesti a střevní mikroflóry. Aby bylo možné prozkoumat význam těchto složek v multisystémové FSD, bude tato studie shromažďovat krev, plazmu a výkaly od účastníků a zdravých kontrol s cílem vytvořit biobanku umožňující budoucí výzkum těchto relevantních faktorů.

Účel a cíl Cílem studie EDULOX je prozkoumat účinek programu PE ve srovnání s rozšířenou obvyklou péčí (EUC) u pacientů s multisystémovou FSD v EDULOX1. Kromě toho studie zkoumá účinek léčby duloxetinem 60 mg denně proti aktivnímu placebu a zkoumá účinek kombinací těchto dvou intervencí v EDULOX2. Toto je podle našich znalostí první studie zkoumající kombinaci lékařské léčby a PE u pacientů s multisystémovou FSD.

Založením biobanky s krví, plazmou a výkaly od účastníků EDULOX a zdravých kontrol se studie EDULOX dále zaměřuje na identifikaci možných biomarkerů v multisystémové FSD a dává je do souvislosti s výsledky studie.

Hypotéza EDULOX1:

Primární hypotézou je, že program PE je lepší než EUC ve zlepšování kvality života související se zdravím hodnocenou pacientem měřené souhrnným skóre Short-Form Health Survey (SF-36) a celkovým zdravím hodnoceným pacientem měřeným pomocí Clinical Global Improvement. Měřítko (CGI).

Hypotéza EDULOX2:

Primární hypotézou je, že duloxetin je lepší než aktivní placebo ve zlepšení souhrnného skóre SF-36, CGI a kognitivních funkcí měřených dotazníkem kognitivních selhání (CFQ) na konci léčby.

Průzkumná hypotéza:

Při podávání PE i duloxetinu existuje synergický efekt, tj. účastníci, kteří dostávali obě intervence, vykazují větší zlepšení v souhrnném skóre SF-36 a CGI, než by se dalo očekávat od jednoduchého aditivního účinku každé intervence.

Biobanka hypotéz Předpokládáme, že imunitní systém, osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny, hladiny neurotransmiterů, symptomy a/nebo procesy bolesti jsou změněny a že je narušena střevní mikroflóra. Změny korelují se závažností symptomů.

Metody Design studie viz samostatný segment v registraci klinické studie.

Nastavení Projekt iniciuje a řídí Výzkumná klinika pro funkční poruchy a psychosomatiku (RCF), Aarhus University Hospital (AUH), Dánsko. Účastníci budou vybráni z vhodných pacientů z RCF, AUH nebo pacientů doporučených RCF pro možnou účast z Kliniky bolesti a bolesti hlavy, AUH, Centra pro funkční poruchy, nemocnice Lillebælt a Centra pro funkční poruchy, Aalborg University Hospital.

Intervence Viz část Zbraně a intervence registrace klinické studie.

Zdroje dat a měření účinku Zdroje dat zahrnují výsledky hodnocené pacientem, výsledky hodnocené lékařem a kvalitativní hodnocení sestávající z 10–15 rozhovorů s pacienty zkoumajícími přijatelnost a zkušenosti pacientů s intervencí PE.

Údaje z dotazníku budou shromažďovány v 5 časových bodech:

• T0: Základní úroveň (před zařazením)
• T1: Týden 0 (před randomizací)
• T2: 6. týden (během léčby)
• T3: 12. týden (konec léčby, primární cílový bod)
• T4: 3 měsíce sledování po ukončení léčby

Naturalistická následná měření se shromažďují po 12 a 24 měsících od randomizace (T5 a T6).

Další podrobnosti naleznete v části Měření výsledků registrace klinické studie.

Opatření přijatelnosti a proveditelnosti Opatření přijatelnosti a proveditelnosti budou shromážděna od prvních 40 účastníků. Budou analyzovány důvody neúčasti, neúčasti a porušení protokolu. Tyto údaje budou použity k identifikaci případných větších překážek pro hladký chod EDULOXU. Přijetí pacientů bude zkoumáno prostřednictvím dotazníku Zkušenosti ze služby a prostřednictvím kvalitativní rozhovorové studie s 10-15 plánovanými polostrukturovanými rozhovory.

Kritéria proveditelnosti jsou založena na předchozích studiích a budou zahrnovat:

• Míra zahrnutí více než 85 % ve studii PE a 45 % ve studii s duloxetinem.
• Odchod bude menší než 15 % (důvody vyřazení budou analyzovány)
• Více než 90 % účastníků, kteří mají přidělenou TV, dokončí program tělesné výchovy tím, že se zúčastní alespoň dvou individuálních lekcí a skupinové lekce tělesné výchovy.
• Chybějící data budou méně než 15 %
• Míra odpovědí na dotazník minimálně 90 % na začátku a minimálně 85 % pro dotazníky pro koncové body (12 týdnů, T3)
• PE se ukáže jako přijatelná pro pacienty se skóre spokojenosti pacientů střední až vysoké
• Zaslepení ve studii s duloxetinem bude dostatečné

Bezpečnost a monitorování Bezpečnostní profil duloxetinu je u pacientů s fibromyalgií dobře popsán a pacienti budou informováni o nejčastějších a nejzávažnějších nežádoucích účincích jak pro duloxetin, tak pro benztropin mesylát.

Bezpečnost se posuzuje na základě sběru informací o nežádoucích příhodách lékařem (konečná návštěva, veškeré kontakty týkající se nežádoucích příhod). Pacienti jsou instruováni, aby v případě jakýchkoli problémů se studovaným lékem telefonicky kontaktovali projektovou sestru. Sestra bude mít přístup k radám lékařů. V případě potřeby akutního odslepení lze projektové pracovníky kdykoli kontaktovat telefonicky.

Projekt bude veden v souladu s Helsinskou deklarací (II). Budou dodržovány obecné postupy pro kontrolu kvality a zajištění kvality. Všechna porušení protokolu budou zaznamenána. Kvalitu a bezpečnost projektu sleduje oddělení správné klinické praxe GCP na Klinice klinické medicíny Univerzity v Aarhusu.

Diskuse Solidní a pevně navržené intervenční studie pro pacienty trpící závažnými funkčními somatickými poruchami jsou vysoce potřebné. Prokázaný pozitivní účinek duloxetinu poskytne klinickým lékařům snadno dosažitelnou možnost farmakologické léčby a navíc se objeví nové nákladově efektivní léčebné přístupy, pokud výsledky studie naznačují synergický efekt kombinace duloxetinu a PE.

Takové výsledky by mohly podpořit vývoj modelu stupňovité péče, který zajistí rychlejší léčbu těm, kteří mohou mít prospěch z léčby v méně specializovaných zařízeních. To je velmi důležité, protože mnoho klinik má v současné době čekací listiny delší než jeden rok, což riskuje možnou chronifikaci symptomů, zatímco pacienti čekají na příslušnou léčbu.

Biobanka s relevantními biologickými vzorky může umožnit budoucí výzkum důležitých etiologických faktorů FSD, které zůstávají z velké části nepokryty. Nahlédnutí do takových možných biomarkerů a jejich vztahu k závažnosti poruchy by mohlo otevřít nové možnosti cílené léčby.