Pasientutdanning og duloksetin, alene og i kombinasjon, for pasienter med multisystem funksjonell somatisk lidelse (EDULOX)

Bakgrunn Funksjonelle somatiske lidelser (FSD) er preget av spesifikke mønstre av vedvarende fysiske symptomer med en kompleks etiologi som involverer et mangfoldig samspill mellom fysiologiske, psykologiske og sosiokulturelle faktorer. Pasienter med FSD er utbredt i alle medisinske omgivelser og får diagnoser som fibromyalgi, kronisk utmattelsessyndrom, irritabel tarmsyndrom og andre funksjonelle somatiske syndromer (FSS) avhengig av hvilken medisinsk spesialitet de konsulterer. Multisystem FSD beskriver en sterkt rammet undergruppe av pasienter som lider av symptomer fra flere organsystemer. Diagnosen kan operasjonaliseres etter kriteriene for den samlende forskningsdiagnosen bodily distress syndrome (BDS).

Multisystem FSD påvirker 1,3-2,2 % av befolkningen generelt. Tilstanden påfører lidelse og er assosiert med en betydelig sosioøkonomisk påvirkning, som involverer kostbare diagnostiske undersøkelser og prosedyrer, sykefravær og langvarig funksjonshemming.

Bevis på behandlingsalternativer for multisystem FSD dukker opp, men ennå ikke tilstrekkelig. En rekke kliniske studier som undersøker ikke-farmakologiske intervensjoner er tilgjengelige og kliniske retningslinjer i enkelte FSS, f.eks. fibromyalgi og kronisk primær smerte, fremhever viktigheten av pasientopplæring (PE). PE kan støtte effekten av andre behandlinger ved å styrke og engasjere pasienter i å håndtere sin tilstand. Som en frittstående behandling er effekten av PE kun sparsomt undersøkt, men likevel har et PE-program rettet mot multisystem FSD blitt testet i en ukontrollert pilotstudie med lovende resultater.

Farmakoterapi i FSS inkluderer sentralt virkende legemidler, spesielt antidepressiva. Ved multisystem FSD finnes det bevis for behandling med lavdose trisykliske antidepressiva (TCA). Dessverre reduserer TCA gitt i høyere antidepressive doser tolerabiliteten og dermed behandlingspotensialet for komorbid depresjon eller angst som er vanlig ved multisystem FSD. Duloksetin, en serotonin-noradrenalin reopptakshemmer (SNRI), tilbyr effektstørrelser som ligner lavdose TCA i FSS med en mer gunstig bivirkningsprofil. Bevis tyder videre på en effekt på kognitiv funksjon. I tillegg til å redusere symptomer ved multisystem FSD, kan duloksetin forbedre kognitiv funksjon og, hvis relevant, behandle komorbid angst og depresjon.

Fra et klinisk perspektiv kan det antas en synergisk effekt mellom et PE-program og farmakologisk behandling. På den ene siden kan PE forbedre effekten av farmakologisk behandling ved å balansere behandlingsforventninger og øke behandlingsoverholdelse. Omvendt kan farmakologisk behandling indirekte øke effekten av PE ved å forbedre kognitiv funksjon og dermed forbedre pasientenes evne til å motta og implementere relevante utdanningselementer.

Som nevnt ovenfor er etiologien til FSD kompleks, og spesielt rollen til biologiske faktorer forblir stort sett uoppdaget. Forskningsfunn støtter involvering av immunsystemet, nevroendokrine og nevrotransmittersystemer, smertebehandling og tarmmikrobiota. For å undersøke relevansen av slike komponenter i multisystem FSD, vil denne studien samle inn blod, plasma og avføring fra deltakere og friske kontroller for å etablere en biobank som muliggjør fremtidig forskning på disse relevante faktorene.

Formål og mål EDULOX-studien tar sikte på å undersøke effekten av et PE-program sammenlignet med Enhanced Usual Care (EUC) for pasienter med multisystem FSD i EDULOX1. I tillegg undersøker studien effekten av behandling med duloksetin 60 mg daglig mot aktiv placebo og undersøker effekten av kombinasjoner av de to intervensjonene i EDULOX2. Dette er så vidt vi vet den første studien som undersøker kombinasjonen av medisinsk behandling og PE for pasienter med multisystem FSD.

Ved å etablere en biobank med blod, plasma og avføring fra både EDULOX-deltakere og friske kontroller, har EDULOX-studien videre som mål å identifisere mulige biomarkører i multisystem FSD og relatere disse til utfallsmålene i studien.

Hypotese EDULOX1:

Den primære hypotesen er at PE-programmet er overlegent EUC når det gjelder å forbedre pasientvurdert helserelatert livskvalitet målt ved en Short-Form Health Survey (SF-36) aggregert poengsum og pasientvurdert generell helse målt ved Clinical Global Improvement Skala (CGI).

Hypotese EDULOX2:

Den primære hypotesen er at duloksetin er overlegen aktiv placebo når det gjelder å forbedre SF-36 aggregert poengsum, CGI og kognitiv funksjon målt med Cognitive Failures Questionnaire (CFQ) ved slutten av behandlingen.

Utforskende hypotese:

Det er en synergistisk effekt av å motta både PE og duloksetin, det vil si at deltakere som mottar begge intervensjonene viser større forbedring i SF-36 aggregert poengsum og CGI, enn det som kunne forventes av enkel additiv effekt av hver intervensjon.

Hypotesebiobank Vi antar at immunsystemet, hypothalamus-hypofyse-binyreaksen, nevrotransmitternivåer, symptom- og/eller smerteprosesser endres, og at tarmmikrobiotaen er forstyrret. Endringer er korrelert til alvorlighetsgraden av symptomene.

Metoder For studiedesign, se eget segment i registreringen av kliniske forsøk.

Setting Prosjektet er initiert og ledet av Forskningsklinikken for funksjonelle lidelser og psykosomatikk (RCF), Aarhus Universitetssykehus (AUH), Danmark. Deltakerne vil bli rekruttert fra kvalifiserte pasienter fra RCF, AUH eller pasienter henvist til RCF for mulig deltakelse fra Smerte- og hodepineklinikken, AUH, Senter for funksjonelle lidelser, Sykehuset Lillebælt, og Senter for funksjonelle lidelser, Aalborg Universitetssykehus.

Intervensjoner Vennligst se Arms and Interventions-segmentet i registreringen av kliniske forsøk.

Datakilder og effektmål Datakilder inkluderer pasientvurderte utfall, klinikervurderte utfall og en kvalitativ evaluering bestående av 10-15 pasientintervjuer som undersøker aksept og pasienterfaringer angående PE-intervensjonen.

Spørreskjemadata vil bli samlet inn på 5 tidspunkter:

• T0: Grunnlinje (før inkludering)
• T1: Uke 0 (før randomisering)
• T2: Uke 6 (under behandling)
• T3: Uke 12 (slutt av behandlingen, primært endepunkt)
• T4: 3 måneders oppfølging etter avsluttet behandling

Naturalistiske oppfølgingsmålinger samles inn ved 12 og 24 måneder fra randomisering (T5 og T6).

Se ytterligere detaljer i segmentet Utfallsmål i registreringen av kliniske forsøk.

Akseptabilitets- og gjennomførbarhetstiltak Akseptabilitets- og gjennomførbarhetstiltak vil bli samlet inn fra de første 40 deltakerne. Årsaker til manglende deltakelse, frafall og brudd på protokoll vil bli analysert. Disse dataene vil bli brukt til å identifisere eventuelle store hindringer for jevn drift av EDULOX. Pasientaksept vil bli undersøkt gjennom Experience of Service Questionnaire og gjennom en kvalitativ intervjustudie med 10-15 planlagte semistrukturerte intervjuer.

Gjennomførbarhetskriterier er basert på tidligere studier og vil omfatte:

• Inkluderingsrate mer enn 85 % i PE-studien og 45 % på duloksetin-studien.
• Frafall vil være mindre enn 15 % (årsaker til frafall vil bli analysert)
• Mer enn 90 % av deltakerne som er tildelt for å motta PE fullfører PE-programmet ved å delta på minst to individuelle økter og gruppe-PE-økten
• Manglende data vil være mindre enn 15 %
• Spørreskjemasvar på minimum 90 % ved baseline og minimum 85 % for endepunktspørreskjemaene (12 uker, T3)
• PE vil vise seg akseptabelt for pasienter med en pasienttilfredshetsscore på moderat til høy
• Blinding i duloksetinstudien vil være tilstrekkelig

Sikkerhet og overvåking Sikkerhetsprofilen til duloksetin er godt beskrevet for pasienter med fibromyalgi, og pasienter vil bli informert om de vanligste og mest alvorlige bivirkningene for både duloksetin og benztropinmesylat.

Sikkerhet vurderes ved å samle informasjon om uønskede hendelser av klinikeren (endelig besøk, alle kontakter angående uønskede hendelser). Pasienter instrueres om å kontakte prosjektsykepleier på telefon dersom de opplever problemer med studiemedikamentet. Sykepleieren vil ha tilgang til råd fra lege. Prosjektmedarbeidere kan til enhver tid kontaktes på telefon ved behov for akutt avblinding.

Prosjektet vil bli gjennomført i samsvar med Helsinki-erklæringen (II). Generelle prosedyrer for kvalitetskontroll og kvalitetssikring vil bli fulgt. Alle protokollbrudd vil bli registrert. Kvaliteten og sikkerheten til prosjektet overvåkes av Good Clinical Practice GCP-enheten ved Institutt for klinisk medisin, Aarhus Universitet.

Diskusjon Solide og stivt utformede intervensjonsstudier for pasienter som lider av alvorlige funksjonelle somatiske lidelser er sterkt nødvendige. En dokumentert positiv effekt av duloksetin vil gi klinikere et enkelt levert farmakologisk behandlingsalternativ, og videre oppstår nye kostnadseffektive behandlingstilnærminger dersom studieresultater tyder på en synergisk effekt av kombinasjonen av duloksetin og PE.

Slike resultater kan støtte utviklingen av en trinnvis omsorgsmodell som sikrer bedre behandling raskere for de som kan dra nytte av behandling i mindre spesialiserte omgivelser. Dette er av stor betydning siden mange klinikker i dag har ventelister på mer enn ett år, og risikerer mulig symptomkronisering mens pasientene venter på relevant behandling.

En biobank med relevante biologiske prøver kan muliggjøre fremtidig forskning på viktige etiologiske faktorer ved FSD som forblir stort sett avdekket. Innsikt i slike mulige biomarkører og deres forhold til alvorlighetsgraden av lidelsen vil kunne åpne for nye muligheter for målrettet behandling.