Patiëntenvoorlichting en Duloxetine, alleen en in combinatie, voor patiënten met een multisysteemfunctionele somatische stoornis (EDULOX)

Achtergrond Functionele somatische stoornissen (FSD) worden gekenmerkt door specifieke patronen van aanhoudende lichamelijke symptomen met een complexe etiologie waarbij sprake is van een veelvormig samenspel tussen fysiologische, psychologische en sociaal-culturele factoren. Patiënten met FSD komen in alle medische omgevingen voor en krijgen diagnoses zoals fibromyalgie, chronisch vermoeidheidssyndroom, prikkelbaredarmsyndroom en andere functionele somatische syndromen (FSS), afhankelijk van het medische specialisme dat zij raadplegen. Multisysteem FSD beschrijft een ernstig getroffen subgroep van patiënten die lijden aan symptomen van meerdere orgaansystemen. De diagnose kan worden geoperationaliseerd aan de hand van de criteria voor de verenigende onderzoeksdiagnose ‘body distress syndrome’ (BDS).

Multisysteem-FSD treft 1,3-2,2% van de algemene bevolking. De aandoening veroorzaakt lijden en gaat gepaard met substantiële sociaal-economische gevolgen, zoals dure diagnostische onderzoeken en procedures, ziekteverzuim en langdurige invaliditeit.

Bewijs over behandelingsopties voor multisysteem-FSD is in opkomst, maar nog niet voldoende. Er zijn een aantal klinische onderzoeken beschikbaar waarin niet-farmacologische interventies worden onderzocht en er zijn klinische richtlijnen beschikbaar voor sommige FSS, b.v. fibromyalgie en chronische primaire pijn benadrukken het belang van patiënteneducatie (PE). PE kan het effect van andere behandelingen ondersteunen door patiënten te empoweren en te betrekken bij het beheersen van hun aandoening. Als op zichzelf staande behandeling is het effect van PE slechts mondjesmaat onderzocht. Toch is een PE-programma dat zich richt op multisysteem-FSD getest in een ongecontroleerde pilotstudie met veelbelovende resultaten.

Farmacotherapie bij FSS omvat centraal werkende geneesmiddelen, vooral antidepressiva. Bij multisysteem-FSD bestaat er bewijs voor behandeling met laaggedoseerde tricyclische antidepressiva (TCA). Helaas verminderen TCA's die in hogere antidepressieve doses worden gegeven de verdraagbaarheid aanzienlijk en daarmee de behandelingspotentieel voor comorbide depressie of angst, die vaak voorkomen bij multisysteem-FSD. Duloxetine, een serotonine-noradrenalineheropnameremmer (SNRI), biedt effectgroottes die vergelijkbaar zijn met die van een lage dosis TCA bij FSS, met een gunstiger bijwerkingenprofiel. Er zijn bovendien aanwijzingen dat er een effect is op het cognitief functioneren. Naast het verminderen van de symptomen bij multisysteem FSD zou duloxetine het cognitieve functioneren kunnen verbeteren en, indien relevant, comorbide angst en depressie kunnen behandelen.

Vanuit een klinisch perspectief zou een synergisch effect tussen een PE-programma en een farmacologische behandeling kunnen worden verondersteld. Aan de ene kant kan PE het effect van farmacologische behandeling verbeteren door de behandelverwachtingen in evenwicht te brengen en de therapietrouw te verbeteren. Omgekeerd kan farmacologische behandeling indirect het effect van PE vergroten door het cognitief functioneren te verbeteren en daardoor het vermogen van de patiënt om relevante educatieve elementen te ontvangen en te implementeren te verbeteren.

Zoals hierboven vermeld is de etiologie van FSD complex en vooral de rol van biologische factoren blijft grotendeels onontdekt. Onderzoeksresultaten ondersteunen de betrokkenheid van het immuunsysteem, neuro-endocriene en neurotransmittersystemen, pijnverwerking en darmmicrobiota. Om de relevantie van dergelijke componenten in multisysteem-FSD te onderzoeken, zal deze studie bloed, plasma en ontlasting van deelnemers en gezonde controles verzamelen om een ​​biobank op te zetten die toekomstig onderzoek naar deze relevante factoren mogelijk maakt.

Doel en doel Het EDULOX-onderzoek heeft tot doel het effect van een PE-programma te onderzoeken in vergelijking met verbeterde gebruikelijke zorg (EUC) voor patiënten met multisysteem-FSD in EDULOX1. Daarnaast onderzoekt de studie het effect van behandeling met duloxetine 60 mg per dag ten opzichte van actieve placebo en onderzoekt het effect van combinaties van de twee interventies in EDULOX2. Voor zover wij weten is dit de eerste studie die de combinatie van medische behandeling en PE bij patiënten met multisysteem-FSD onderzoekt.

Door een biobank op te zetten met bloed, plasma en ontlasting van zowel EDULOX-deelnemers als gezonde controles, heeft de EDULOX-studie bovendien tot doel mogelijke biomarkers in multisysteem-FSD te identificeren en deze te relateren aan de uitkomstmaten in de studie.

Hypothese EDULOX1:

De primaire hypothese is dat het PE-programma superieur is aan EUC wat betreft het verbeteren van de door de patiënt beoordeelde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, gemeten aan de hand van de totale score van een Short-Form Health Survey (SF-36), en de door de patiënt beoordeelde algehele gezondheid, gemeten aan de hand van de Clinical Global Improvement Schaal (CGI).

Hypothese EDULOX2:

De primaire hypothese is dat duloxetine superieur is aan actieve placebo wat betreft het verbeteren van de SF-36 totaalscore, de CGI en het cognitief functioneren gemeten door Cognitive Failures Questionnaire (CFQ) aan het einde van de behandeling.

Verkennende hypothese:

Er is een synergetisch effect bij het ontvangen van zowel PE als duloxetine, dat wil zeggen dat deelnemers die beide interventies krijgen een grotere verbetering laten zien in de totale score van SF-36 en CGI dan zou worden verwacht op basis van het eenvoudige additieve effect van elke interventie.

Hypothese biobank We veronderstellen dat het immuunsysteem, de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as, neurotransmitterniveaus, symptoom- en/of pijnprocessen veranderd zijn en dat de darmmicrobiota verstoord is. Veranderingen houden verband met de ernst van de symptomen.

Methoden Zie voor de onderzoeksopzet het aparte segment in de registratie van de klinische proef.

Setting Het project wordt geïnitieerd en beheerd door de Research Clinic for Functional Disorders and Psychosomatics (RCF), Aarhus University Hospital (AUH), Denemarken. Deelnemers zullen worden gerekruteerd uit in aanmerking komende patiënten van de RCF, AUH of patiënten die naar de RCF zijn verwezen voor mogelijke deelname door de Pijn- en Hoofdpijnkliniek, AUH, Centrum voor Functionele Stoornissen, het Ziekenhuis Lillebælt, en het Centrum voor Functionele Stoornissen, Aalborg Universitair Ziekenhuis.

Interventies Zie het onderdeel Wapens en interventies van de registratie van klinische onderzoeken.

Gegevensbronnen en effectmetingen Gegevensbronnen omvatten door de patiënt beoordeelde uitkomsten, door artsen beoordeelde uitkomsten en een kwalitatieve evaluatie bestaande uit 10-15 patiëntinterviews waarin de aanvaardbaarheid en patiëntervaringen met betrekking tot de PE-interventie worden onderzocht.

Vragenlijstgegevens worden op 5 tijdstippen verzameld:

• T0: Basislijn (vóór opname)
• T1: Week 0 (vóór randomisatie)
• T2: Week 6 (tijdens de behandeling)
• T3: Week 12 (einde van de behandeling, primair eindpunt)
• T4: follow-up van 3 maanden na het einde van de behandeling

Naturalistische vervolgmetingen worden verzameld op 12 en 24 maanden na randomisatie (T5 en T6).

Zie voor meer details het segment Uitkomstmetingen van de klinische proefregistratie.

Aanvaardbaarheids- en haalbaarheidsmaatregelen Onder de eerste 40 deelnemers worden aanvaardbaarheids- en haalbaarheidsmaatregelen verzameld. Redenen voor niet-deelname, uitval en het overtreden van het protocol zullen worden geanalyseerd. Deze gegevens zullen worden gebruikt om eventuele belangrijke obstakels voor de goede werking van de EDULOX te identificeren. De patiëntacceptatie zal worden onderzocht via de Experience of Service Questionnaire en via een kwalitatief interviewonderzoek met 10-15 geplande semi-gestructureerde interviews.

Haalbaarheidscriteria zijn gebaseerd op eerdere onderzoeken en omvatten:

• Inclusiepercentage meer dan 85% bij de PE-studie en 45% bij de duloxetine-studie.
• De uitval zal minder dan 15% bedragen (redenen voor uitval worden geanalyseerd)
• Meer dan 90% van de deelnemers die zijn toegewezen om PE te ontvangen, voltooit het PE-programma door ten minste twee individuele sessies en de groeps-PE-sessie bij te wonen
• Ontbrekende gegevens zullen minder dan 15% zijn
• Responspercentage op de vragenlijst van minimaal 90% bij aanvang en minimaal 85% voor de eindpuntvragenlijsten (12 weken, T3)
• PE zal acceptabel blijken voor patiënten met een patiënttevredenheidsscore van matig tot hoog
• Blindering in de duloxetinestudie zal voldoende zijn

Veiligheid en monitoring Het veiligheidsprofiel van duloxetine is goed beschreven voor patiënten met fibromyalgie en patiënten zullen worden geïnformeerd over de meest voorkomende en ernstigste bijwerkingen voor zowel duloxetine als benztropinemesylaat.

De veiligheid wordt beoordeeld door informatie over bijwerkingen te verzamelen door de arts (laatste bezoek, alle contacten over bijwerkingen). Patiënten krijgen de instructie om telefonisch contact op te nemen met de projectverpleegkundige als ze problemen ondervinden met het onderzoeksgeneesmiddel. De verpleegkundige heeft toegang tot advies van artsen. Projectmedewerkers zijn te allen tijde telefonisch bereikbaar als er sprake is van acute ontblinding.

Het project zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki (II). Algemene procedures voor kwaliteitscontrole en kwaliteitsborging worden gevolgd. Alle protocolschendingen worden geregistreerd. De kwaliteit en veiligheid van het project worden bewaakt door de Good Clinical Practice GCP-eenheid van de afdeling Klinische Geneeskunde van de Universiteit van Aarhus.

Discussie Er is grote behoefte aan solide en strak opgezette interventiestudies voor patiënten die lijden aan ernstige functionele somatische stoornissen. Een gedocumenteerd positief effect van duloxetine zal artsen een gemakkelijk toe te passen farmacologische behandelingsoptie bieden, en bovendien ontstaan ​​er nieuwe kosteneffectieve behandelmethoden als onderzoeksresultaten wijzen op een synergisch effect van de combinatie van duloxetine en PE.

Dergelijke resultaten zouden de ontwikkeling kunnen ondersteunen van een getrapt zorgmodel dat sneller een betere behandeling garandeert voor degenen die baat kunnen hebben bij behandeling in minder gespecialiseerde settings. Dit is van groot belang omdat veel klinieken momenteel wachtlijsten van meer dan een jaar hebben, waardoor het risico bestaat dat de symptomen zich chroniseren terwijl patiënten wachten op een relevante behandeling.

Een biobank met relevante biologische monsters kan toekomstig onderzoek mogelijk maken naar belangrijke etiologische factoren van FSD, die grotendeels onopgelost blijven. Inzicht in dergelijke mogelijke biomarkers en hun relatie tot de ernst van de aandoening zou nieuwe mogelijkheden voor gerichte behandeling kunnen openen.