Educación del paciente y duloxetina, sola y en combinación, para pacientes con trastorno somático funcional multisistémico (EDULOX)

Antecedentes Los trastornos somáticos funcionales (FSD) se caracterizan por patrones específicos de síntomas físicos persistentes con una etiología compleja que implica una interacción multiforme entre factores fisiológicos, psicológicos y socioculturales. Los pacientes con FSD son frecuentes en todos los entornos médicos y reciben diagnósticos como fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, síndrome del intestino irritable y otros síndromes somáticos funcionales (FSS) según la especialidad médica que consultan. La FSD multisistémica describe un subgrupo de pacientes gravemente afectados que padecen síntomas de múltiples sistemas orgánicos. El diagnóstico puede operacionalizarse mediante los criterios del diagnóstico unificado de investigación del síndrome de angustia corporal (SDC).

La DSF multisistémica afecta al 1,3-2,2% de la población general. Esta afección causa sufrimiento y está asociada con un impacto socioeconómico sustancial, que implica exámenes y procedimientos de diagnóstico costosos, bajas por enfermedad y discapacidad a largo plazo.

Está surgiendo evidencia sobre opciones de tratamiento para la DSF multisistémica, pero aún no es suficiente. Se encuentran disponibles varios ensayos clínicos que investigan intervenciones no farmacológicas y directrices clínicas en algunos FSS, p. fibromialgia y dolor primario crónico, resaltan la importancia de la educación del paciente (EF). La PE puede respaldar el efecto de otros tratamientos al empoderar e involucrar a los pacientes en el manejo de su afección. Como tratamiento independiente, el efecto de la PE se ha investigado escasamente; sin embargo, se ha probado un programa de PE dirigido a la FSD multisistémica en un estudio piloto no controlado con resultados prometedores.

La farmacoterapia en FSS incluye fármacos de acción central, especialmente antidepresivos. En la DSF multisistémica, existe evidencia para el tratamiento con antidepresivos tricíclicos (ATC) en dosis bajas. Desafortunadamente, los ATC administrados en dosis antidepresivas más altas reducen significativamente la tolerabilidad y, por lo tanto, el potencial de tratamiento para la depresión o ansiedad comórbidas que son comunes en la FSD multisistémica. La duloxetina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), ofrece tamaños de efecto similares a los del TCA en dosis bajas en la SFS con un perfil de eventos adversos más favorable. Además, la evidencia sugiere un efecto sobre el funcionamiento cognitivo. Además de reducir los síntomas de la DSF multisistémica, la duloxetina podría mejorar el funcionamiento cognitivo y, si fuera relevante, tratar la ansiedad y la depresión comórbidas.

Desde una perspectiva clínica, se podría plantear la hipótesis de un efecto sinérgico entre un programa de EP y un tratamiento farmacológico. Por un lado, la EP puede mejorar el efecto del tratamiento farmacológico al equilibrar las expectativas del tratamiento y mejorar la adherencia al mismo. Por el contrario, el tratamiento farmacológico puede mejorar indirectamente el efecto de la PE al mejorar el funcionamiento cognitivo y, por lo tanto, mejorar la capacidad de los pacientes para recibir e implementar elementos educativos relevantes.

Como se mencionó anteriormente, la etiología de la DSF es compleja y, especialmente, el papel de los factores biológicos permanece en gran medida sin descubrir. Los resultados de la investigación respaldan la participación del sistema inmunológico, los sistemas neuroendocrino y de neurotransmisores, el procesamiento del dolor y la microbiota intestinal. Para investigar la relevancia de dichos componentes en la FSD multisistémica, este estudio recolectará sangre, plasma y heces de participantes y controles sanos para establecer un biobanco que permita futuras investigaciones sobre estos factores relevantes.

Propósito y objetivo El ensayo EDULOX tiene como objetivo investigar el efecto de un programa de educación física en comparación con la atención habitual mejorada (EUC) para pacientes con FSD multisistémica en EDULOX1. Además, el estudio investiga el efecto del tratamiento con duloxetina 60 mg al día frente a placebo activo y explora el efecto de combinaciones de las dos intervenciones en EDULOX2. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que investiga la combinación de tratamiento médico y EP para pacientes con FSD multisistémica.

Al establecer un biobanco con sangre, plasma y heces tanto de participantes de EDULOX como de controles sanos, el ensayo EDULOX además tiene como objetivo identificar posibles biomarcadores en FSD multisistémica y relacionarlos con las medidas de resultado del estudio.

Hipótesis EDULOX1:

La hipótesis principal es que el programa de educación física es superior a EUC en la mejora de la calidad de vida relacionada con la salud calificada por el paciente medida mediante una puntuación agregada de la Encuesta de Salud de formato corto (SF-36) y la salud general calificada por el paciente medida mediante la Mejora Clínica Global. Escala (CGI).

Hipótesis EDULOX2:

La hipótesis principal es que la duloxetina es superior al placebo activo para mejorar la puntuación agregada del SF-36, el CGI y el funcionamiento cognitivo medido por el Cuestionario de fallas cognitivas (CFQ) al final del tratamiento.

Hipótesis exploratoria:

Hay un efecto sinérgico de recibir tanto PE como duloxetina, es decir, los participantes que reciben ambas intervenciones muestran una mejora mayor en la puntuación agregada del SF-36 y el CGI, de lo que se esperaría del simple efecto aditivo de cada intervención.

Biobanco de hipótesis Presumimos que el sistema inmunológico, el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal, los niveles de neurotransmisores, los procesos de síntomas y / o dolor cambian y que se altera la microbiota intestinal. Los cambios se correlacionan con la gravedad de los síntomas.

Métodos Para conocer el diseño del estudio, consulte el segmento separado en el registro del ensayo clínico.

Ámbito El proyecto lo inicia y gestiona la Clínica de Investigación de Trastornos Funcionales y Psicosomáticos (RCF), Hospital Universitario de Aarhus (AUH), Dinamarca. Los participantes serán reclutados entre pacientes elegibles de RCF, AUH o pacientes remitidos a RCF para posible participación de la Clínica de Dolor y Dolor de Cabeza, AUH, Centro de Trastornos Funcionales, el Hospital Lillebælt y el Centro de Trastornos Funcionales del Hospital Universitario de Aalborg.

Intervenciones Consulte el segmento Armamentos e intervenciones del registro del ensayo clínico.

Fuentes de datos y medidas de efectos Las fuentes de datos incluyen resultados calificados por los pacientes, resultados calificados por los médicos y una evaluación cualitativa que consta de 10 a 15 entrevistas con pacientes que examinan la aceptabilidad y las experiencias de los pacientes con respecto a la intervención de PE.

Los datos del cuestionario se recopilarán en 5 momentos:

• T0: Línea de base (antes de la inclusión)
• T1: Semana 0 (antes de la aleatorización)
• T2: Semana 6 (durante el tratamiento)
• T3: Semana 12 (fin del tratamiento, criterio de valoración principal)
• T4: seguimiento a los 3 meses tras finalizar el tratamiento

Las mediciones de seguimiento naturalistas se recopilan a los 12 y 24 meses de la aleatorización (T5 y T6).

Consulte más detalles en el segmento de Medidas de resultado del registro del ensayo clínico.

Medidas de aceptabilidad y viabilidad Las medidas de aceptabilidad y viabilidad se recopilarán de los primeros 40 participantes. Se analizarán los motivos de no participación, abandono y ruptura del protocolo. Estos datos se utilizarán para identificar posibles obstáculos importantes para el buen funcionamiento de EDULOX. La aceptación del paciente se investigará a través del Cuestionario de Experiencia de Servicio y mediante un estudio de entrevista cualitativa con 10 a 15 entrevistas semiestructuradas planificadas.

Los criterios de viabilidad se basan en estudios previos e incluirán:

• Tasa de inclusión superior al 85 % en el ensayo de PE y al 45 % en el ensayo de duloxetina.
• El abandono será inferior al 15% (se analizarán los motivos del abandono)
• Más del 90% de los participantes asignados a recibir educación física completan el programa de educación física asistiendo al menos a dos sesiones individuales y a la sesión de educación física grupal.
• Los datos faltantes serán menos del 15%
• Tasa de respuesta al cuestionario de un mínimo del 90 % al inicio del estudio y un mínimo del 85 % para los cuestionarios finales (12 semanas, T3)
• La educación física resultará aceptable para los pacientes con una puntuación de satisfacción del paciente de moderada a alta.
• El cegamiento en el ensayo de duloxetina será suficiente

Seguridad y seguimiento El perfil de seguridad de duloxetina está bien descrito para pacientes con fibromialgia y se informará a los pacientes sobre los eventos adversos más comunes y más graves tanto para la duloxetina como para el mesilato de benzotropina.

La seguridad se evalúa recopilando información sobre eventos adversos por parte del médico (visita final, todos los contactos relacionados con eventos adversos). Se indica a los pacientes que se comuniquen por teléfono con la enfermera del proyecto si experimentan algún problema con el fármaco del estudio. La enfermera tendrá acceso al consejo de los médicos. Se puede contactar a los trabajadores del proyecto por teléfono en todo momento si se requiere un desenmascaramiento urgente.

El proyecto se llevará a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki (II). Se seguirán los procedimientos generales de control y aseguramiento de la calidad. Todas las violaciones del protocolo serán registradas. La calidad y seguridad del proyecto son supervisadas por la unidad GCP de Buenas Prácticas Clínicas del Departamento de Medicina Clínica de la Universidad de Aarhus.

Discusión Son muy necesarios estudios de intervención sólidos y rígidamente diseñados para pacientes que padecen trastornos somáticos funcionales graves. Un efecto positivo documentado de la duloxetina proporcionará a los médicos una opción de tratamiento farmacológico de fácil administración y, además, surgirán nuevos enfoques de tratamiento rentables si los resultados del estudio sugieren un efecto sinérgico de la combinación de duloxetina y PE.

Estos resultados podrían respaldar el desarrollo de un modelo de atención escalonada que garantice un mejor tratamiento más rápido para quienes pueden beneficiarse del tratamiento en entornos menos especializados. Esto es de gran importancia ya que muchas clínicas tienen actualmente listas de espera de más de un año, con el riesgo de una posible cronificación de los síntomas mientras los pacientes esperan el tratamiento pertinente.

Un biobanco con muestras biológicas relevantes puede permitir investigaciones futuras sobre importantes factores etiológicos de la FSD que siguen en gran medida sin descubrir. El conocimiento de estos posibles biomarcadores y su relación con la gravedad del trastorno podría abrir nuevas posibilidades para un tratamiento dirigido.