Patientuddannelse og duloxetin, alene og i kombination, til patienter med multisystem funktionel somatisk lidelse (EDULOX)

Baggrund Funktionelle somatiske lidelser (FSD) er karakteriseret ved specifikke mønstre af vedvarende fysiske symptomer med en kompleks ætiologi, der involverer et mangfoldigt samspil mellem fysiologiske, psykologiske og sociokulturelle faktorer. Patienter med FSD er udbredt i alle medicinske omgivelser og modtager diagnoser som fibromyalgi, kronisk træthedssyndrom, irritabel tyktarm og andre funktionelle somatiske syndromer (FSS), afhængigt af hvilken medicinsk specialitet de konsulterer. Multisystem FSD beskriver en alvorligt påvirket undergruppe af patienter, som lider af symptomer fra flere organsystemer. Diagnosen kan operationaliseres af kriterierne for den samlende forskningsdiagnose bodily distress syndrome (BDS).

Multisystem FSD påvirker 1,3-2,2% af den generelle befolkning. Tilstanden påfører lidelse og er forbundet med en væsentlig socioøkonomisk påvirkning, der involverer dyre diagnostiske undersøgelser og procedurer, sygemeldinger og langvarig funktionsnedsættelse.

Beviser om behandlingsmuligheder for multisystem FSD er ved at dukke op, men endnu ikke tilstrækkeligt. En række kliniske forsøg, der undersøger ikke-farmakologiske indgreb er tilgængelige og kliniske retningslinjer i nogle FSS, f.eks. fibromyalgi og kroniske primære smerter, fremhæver vigtigheden af ​​patientuddannelse (PE). PE kan understøtte effekten af ​​andre behandlinger ved at styrke og engagere patienter i at håndtere deres tilstand. Som enkeltstående behandling er effekten af ​​PE kun sparsomt undersøgt, men alligevel er et PE-program rettet mod multisystem FSD blevet testet i et ukontrolleret pilotstudie med lovende resultater.

Farmakoterapi i FSS omfatter centralt virkende lægemidler, især antidepressiva. Ved multisystem FSD findes der evidens for behandling med lavdosis tricykliske antidepressiva (TCA). Desværre reducerer TCA'er givet i højere, antidepressive doser markant tolerabiliteten og dermed behandlingspotentialet for komorbid depression eller angst, som er almindeligt ved multisystem FSD. Duloxetin, en serotonin-norepinephrin-genoptagelseshæmmer (SNRI), tilbyder effektstørrelser svarende til lavdosis TCA i FSS med en mere gunstig bivirkningsprofil. Beviser tyder desuden på en effekt på kognitiv funktion. Ud over at reducere symptomer ved multisystem FSD, kunne duloxetin forbedre kognitiv funktion og, hvis det er relevant, behandle komorbid angst og depression.

Fra et klinisk perspektiv kunne der antages en synergisk effekt mellem et PE-program og farmakologisk behandling. På den ene side kan PE forbedre effekten af ​​farmakologisk behandling ved at afbalancere behandlingsforventninger og øge behandlingsadhærens. Omvendt kan farmakologisk behandling indirekte øge effekten af ​​PE ved at forbedre kognitiv funktion og derved forbedre patienternes evne til at modtage og implementere relevante pædagogiske elementer.

Som nævnt ovenfor er ætiologien af ​​FSD kompleks, og især biologiske faktorers rolle forbliver stort set uopdaget. Forskningsresultater understøtter involvering af immunsystemet, neuroendokrine og neurotransmittersystemer, smertebehandling og tarmmikrobiota. For at undersøge relevansen af ​​sådanne komponenter i multisystem FSD, vil denne undersøgelse indsamle blod, plasma og fæces fra deltagere og raske kontroller for at etablere en biobank, der muliggør fremtidig forskning i disse relevante faktorer.

Formål og formål EDULOX-forsøget har til formål at undersøge effekten af ​​et PE-program sammenlignet med enhanced usual care (EUC) for patienter med multisystem FSD i EDULOX1. Derudover undersøger studiet effekten af ​​behandling med duloxetin 60 mg dagligt mod aktiv placebo og undersøger effekten af ​​kombinationer af de to interventioner i EDULOX2. Dette er efter vores viden det første studie, der undersøger kombinationen af ​​medicinsk behandling og PE for patienter med multisystem FSD.

Ved at etablere en biobank med blod, plasma og afføring fra både EDULOX-deltagere og raske kontroller, sigter EDULOX-forsøget desuden på at identificere mulige biomarkører i multisystem-FSD og relatere disse til udfaldsmålene i studiet.

Hypotese EDULOX1:

Den primære hypotese er, at PE-programmet er overlegent i forhold til EUC med hensyn til at forbedre patientvurderet sundhedsrelateret livskvalitet målt ved en Short-Form Health Survey (SF-36) samlet score og patientvurderet overordnet helbred målt ved Clinical Global Improvement Skala (CGI).

Hypotese EDULOX2:

Den primære hypotese er, at duloxetin er bedre end aktiv placebo med hensyn til at forbedre den samlede SF-36-score, CGI og kognitiv funktion målt ved Cognitive Failures Questionnaire (CFQ) ved behandlingens afslutning.

Udforskende hypotese:

Der er en synergistisk effekt af at modtage både PE og duloxetin, dvs. deltagere, der modtager begge interventioner, viser større forbedring i SF-36 aggregeret score og CGI, end man ville forvente af simpel additiv effekt af hver intervention.

Hypotesebiobank Vi antager, at immunsystemet, hypothalamus-hypofyse-binyreaksen, neurotransmitterniveauer, symptom- og/eller smerteprocesser ændres, og at tarmmikrobiotaen er forstyrret. Ændringer er korreleret til sværhedsgraden af ​​symptomer.

Metoder For undersøgelsesdesign se venligst separat segment i registreringen af ​​kliniske forsøg.

Ramm Projektet er initieret og ledet af Forskningsklinikken for Funktionelle Lidelser og Psykosomatik (RCF), Aarhus Universitetshospital (AUH), Danmark. Deltagerne vil blive rekrutteret fra kvalificerede patienter fra RCF, AUH eller patienter henvist til RCF for eventuel deltagelse fra Smerte- og Hovedpineklinikken, AUH, Center for Funktionelle Lidelser, Sygehuset Lillebælt og Center for Funktionelle Lidelser, Aalborg Universitetshospital.

Interventioner Se venligst Arms and Interventions-segmentet i registreringen af ​​kliniske forsøg.

Datakilder og effektmål Datakilder omfatter patientvurderede resultater, klinikervurderede resultater og en kvalitativ evaluering bestående af 10-15 patientinterviews, der undersøger accept og patientoplevelser vedrørende PE-interventionen.

Spørgeskemadata vil blive indsamlet på 5 tidspunkter:

• T0: Baseline (før inklusion)
• T1: Uge 0 (før randomisering)
• T2: Uge 6 (under behandling)
• T3: Uge 12 (slut på behandlingen, primært endepunkt)
• T4: 3-måneders opfølgning efter endt behandling

Naturalistiske opfølgningsmålinger indsamles 12 og 24 måneder fra randomisering (T5 og T6).

Se venligst yderligere detaljer i segmentet Outcome Measures i registreringen af ​​kliniske forsøg.

Acceptabilitets- og feasibility-foranstaltninger. Acceptabilitets- og feasibility-foranstaltninger vil blive indsamlet fra de første 40 deltagere. Årsager til manglende deltagelse, frafald og brud på protokollen vil blive analyseret. Disse data vil blive brugt til at identificere eventuelle større forhindringer for en smidig drift af EDULOX. Patientaccept vil blive undersøgt gennem Experience of Service Questionnaire og gennem en kvalitativ interviewundersøgelse med 10-15 planlagte semistrukturerede interviews.

Gennemførlighedskriterier er baseret på tidligere undersøgelser og vil omfatte:

• Inklusionsrate på mere end 85 % i PE-studiet og 45 % i duloxetin-studiet.
• Frafald vil være mindre end 15 % (årsager til frafald vil blive analyseret)
• Mere end 90 % af deltagerne, der er allokeret til at modtage PE gennemfører PE-programmet ved at deltage i mindst to individuelle sessioner og gruppe-PE-sessionen
• Manglende data vil være mindre end 15 %
• Spørgeskemaets svarrate på minimum 90 % ved baseline og minimum 85 % for endepunktsspørgeskemaerne (12 uger, T3)
• PE vil vise sig acceptabelt for patienter med en patienttilfredshedsscore på moderat til høj
• Blindning i duloxetin-undersøgelsen vil være tilstrækkelig

Sikkerhed og monitorering Duloxetins sikkerhedsprofil er velbeskrevet for patienter med fibromyalgi, og patienterne vil blive informeret om de mest almindelige og de mest alvorlige bivirkninger for både duloxetin og benztropinmesylat.

Sikkerheden vurderes ved at indsamle oplysninger om uønskede hændelser af klinikeren (slutbesøg, alle kontakter vedrørende uønskede hændelser). Patienter instrueres i at kontakte projektsygeplejersken telefonisk, hvis de oplever problemer med undersøgelsesmidlet. Sygeplejersken vil have adgang til rådgivning fra læger. Projektmedarbejdere kan til enhver tid kontaktes telefonisk, hvis akut afblænding er påkrævet.

Projektet vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen (II). Generelle procedurer for kvalitetskontrol og kvalitetssikring vil blive fulgt. Alle protokolbrud vil blive registreret. Kvaliteten og sikkerheden af ​​projektet overvåges af Good Clinical Practice GCP-enheden ved Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitet.

Diskussion Der er i høj grad behov for solide og rigidt designede interventionsstudier til patienter, der lider af alvorlige funktionelle somatiske lidelser. En dokumenteret positiv effekt af duloxetin vil give klinikere en let leveret farmakologisk behandlingsmulighed, og desuden opstår der nye omkostningseffektive behandlingstilgange, hvis undersøgelsesresultater tyder på en synergisk effekt af kombinationen af ​​duloxetin og PE.

Sådanne resultater kunne understøtte udviklingen af ​​en trinvis plejemodel, der sikrer bedre behandling hurtigere for dem, der kan drage fordel af behandling i mindre specialiserede omgivelser. Dette er af stor betydning, da mange klinikker i dag har ventelister på mere end et år, hvilket risikerer en mulig symptomkronisering, mens patienterne venter på relevant behandling.

En biobank med relevante biologiske prøver kan muliggøre fremtidig forskning i vigtige ætiologiske faktorer ved FSD, som forbliver stort set afdækket. Indsigt i sådanne mulige biomarkører og deres relation til lidelsens sværhedsgrad vil kunne åbne nye muligheder for målrettet behandling.