Patientenaufklärung und Duloxetin, allein und in Kombination, für Patienten mit multisystemischer funktioneller somatischer Störung (EDULOX)

Hintergrund Funktionelle somatische Störungen (FSD) sind durch spezifische Muster anhaltender körperlicher Symptome mit einer komplexen Ätiologie gekennzeichnet, die ein vielfältiges Zusammenspiel physiologischer, psychologischer und soziokultureller Faktoren beinhaltet. Patienten mit FSD sind in allen medizinischen Bereichen weit verbreitet und erhalten Diagnosen wie Fibromyalgie, chronisches Müdigkeitssyndrom, Reizdarmsyndrom und andere funktionelle somatische Syndrome (FSS), je nachdem, welches medizinische Fachgebiet sie konsultieren. Multisystem-FSD bezeichnet eine stark betroffene Untergruppe von Patienten, die unter Symptomen mehrerer Organsysteme leiden. Die Diagnose kann durch die Kriterien der einheitlichen Forschungsdiagnose „Body Distress Syndrome“ (BDS) operationalisiert werden.

Multisystem-FSD betrifft 1,3–2,2 % der Gesamtbevölkerung. Die Erkrankung verursacht Leiden und ist mit erheblichen sozioökonomischen Auswirkungen verbunden, die kostspielige diagnostische Untersuchungen und Verfahren, Krankheitsausfälle und langfristige Behinderungen mit sich bringen.

Es liegen zwar Erkenntnisse zu Behandlungsmöglichkeiten für Multisystem-FSD vor, sind aber noch nicht ausreichend. Es gibt eine Reihe klinischer Studien zur Untersuchung nicht-pharmakologischer Interventionen und klinische Leitlinien in einigen FSS, z. B. Fibromyalgie und chronische Primärschmerzen unterstreichen die Bedeutung der Patientenaufklärung (PE). PE kann die Wirkung anderer Behandlungen unterstützen, indem es Patienten in die Bewältigung ihrer Erkrankung einbezieht und sie befähigt. Als eigenständige Behandlung wurde die Wirkung von PE nur spärlich untersucht, dennoch wurde ein PE-Programm, das auf Multisystem-FSD abzielt, in einer unkontrollierten Pilotstudie mit vielversprechenden Ergebnissen getestet.

Die Pharmakotherapie beim FSS umfasst zentral wirkende Medikamente, insbesondere Antidepressiva. Bei Multisystem-FSD gibt es Hinweise auf eine Behandlung mit niedrig dosierten trizyklischen Antidepressiva (TCA). Leider verringern TCAs, die in höheren, antidepressiven Dosen verabreicht werden, die Verträglichkeit und damit das Behandlungspotenzial für komorbide Depressionen oder Angstzustände, die bei Multisystem-FSD häufig auftreten, erheblich. Duloxetin, ein Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), bietet ähnliche Wirkungsgrößen wie niedrig dosiertes TCA bei FSS mit einem günstigeren Nebenwirkungsprofil. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf eine Auswirkung auf die kognitiven Funktionen. Neben der Linderung der Symptome bei Multisystem-FSD könnte Duloxetin die kognitiven Funktionen verbessern und gegebenenfalls komorbide Angstzustände und Depressionen behandeln.

Aus klinischer Sicht könnte ein synergistischer Effekt zwischen einem PE-Programm und einer pharmakologischen Behandlung vermutet werden. Einerseits kann PE die Wirkung einer pharmakologischen Behandlung verbessern, indem es die Behandlungserwartungen ausgleicht und die Therapietreue erhöht. Umgekehrt kann eine pharmakologische Behandlung indirekt die Wirkung von PE verstärken, indem sie die kognitiven Funktionen verbessert und dadurch die Fähigkeit der Patienten verbessert, relevante Bildungselemente zu empfangen und umzusetzen.

Wie oben erwähnt, ist die Ätiologie von FSD komplex und insbesondere die Rolle biologischer Faktoren bleibt weitgehend unentdeckt. Forschungsergebnisse belegen die Beteiligung des Immunsystems, des neuroendokrinen und Neurotransmittersystems, der Schmerzverarbeitung und der Darmmikrobiota. Um die Relevanz solcher Komponenten bei Multisystem-FSD zu untersuchen, werden in dieser Studie Blut, Plasma und Kot von Teilnehmern und gesunden Kontrollpersonen gesammelt, um eine Biobank einzurichten, die zukünftige Forschung zu diesen relevanten Faktoren ermöglicht.

Zweck und Ziel Die EDULOX-Studie zielt darauf ab, die Wirkung eines PE-Programms im Vergleich zur erweiterten üblichen Pflege (EUC) für Patienten mit Multisystem-FSD in EDULOX1 zu untersuchen. Darüber hinaus untersucht die Studie die Wirkung einer Behandlung mit Duloxetin 60 mg täglich im Vergleich zu einem aktiven Placebo und erforscht die Wirkung von Kombinationen der beiden Interventionen bei EDULOX2. Dies ist unseres Wissens die erste Studie, die die Kombination von medikamentöser Behandlung und PE bei Patienten mit Multisystem-FSD untersucht.

Durch die Einrichtung einer Biobank mit Blut, Plasma und Fäkalien sowohl von EDULOX-Teilnehmern als auch von gesunden Kontrollpersonen zielt die EDULOX-Studie darüber hinaus darauf ab, mögliche Biomarker bei Multisystem-FSD zu identifizieren und diese mit den Ergebnismaßen der Studie in Beziehung zu setzen.

Hypothese EDULOX1:

Die primäre Hypothese ist, dass das PE-Programm EUC bei der Verbesserung der vom Patienten bewerteten gesundheitsbezogenen Lebensqualität überlegen ist, gemessen anhand eines Kurzform-Gesundheitssurvey (SF-36)-Gesamtscores und der vom Patienten bewerteten Gesamtgesundheit, gemessen anhand der Clinical Global Improvement Maßstab (CGI).

Hypothese EDULOX2:

Die primäre Hypothese ist, dass Duloxetin dem aktiven Placebo bei der Verbesserung des SF-36-Aggregatsscores, des CGI und der kognitiven Funktion, gemessen anhand des Cognitive Failures Questionnaire (CFQ) am Ende der Behandlung, überlegen ist.

Explorative Hypothese:

Es besteht ein synergistischer Effekt bei der Einnahme von PE und Duloxetin, d. h. Teilnehmer, die beide Interventionen erhalten, zeigen eine größere Verbesserung des SF-36-Gesamtscores und des CGI, als man aufgrund der einfachen additiven Wirkung beider Interventionen erwarten würde.

Hypothesen-Biobank Wir gehen davon aus, dass das Immunsystem, die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, die Neurotransmitterspiegel, Symptom- und/oder Schmerzprozesse verändert sind und dass die Darmmikrobiota gestört ist. Veränderungen hängen mit der Schwere der Symptome zusammen.

Methoden: Informationen zum Studiendesign finden Sie im separaten Abschnitt in der Registrierung für klinische Studien.

Rahmen Das Projekt wird von der Forschungsklinik für Funktionsstörungen und Psychosomatik (RCF) des Universitätsklinikums Aarhus (AUH), Dänemark, initiiert und verwaltet. Die Teilnehmer werden aus geeigneten Patienten der RCF, AUH oder Patienten rekrutiert, die zur möglichen Teilnahme von der Schmerz- und Kopfschmerzklinik der AUH, dem Zentrum für Funktionsstörungen, dem Krankenhaus Lillebælt und dem Zentrum für Funktionsstörungen des Universitätskrankenhauses Aalborg an die RCF überwiesen wurden.

Interventionen Bitte sehen Sie sich den Abschnitt „Waffen und Interventionen“ der Registrierung für klinische Studien an.

Datenquellen und Wirkungsmaße Zu den Datenquellen gehören von Patienten bewertete Ergebnisse, von Ärzten bewertete Ergebnisse und eine qualitative Bewertung bestehend aus 10–15 Patienteninterviews zur Untersuchung der Akzeptanz und Patientenerfahrungen in Bezug auf die PE-Intervention.

Fragebogendaten werden zu 5 Zeitpunkten erfasst:

• T0: Baseline (vor Einschluss)
• T1: Woche 0 (vor der Randomisierung)
• T2: Woche 6 (während der Behandlung)
• T3: Woche 12 (Ende der Behandlung, primärer Endpunkt)
• T4: 3-monatige Nachbeobachtung nach Behandlungsende

Naturalistische Folgemessungen werden 12 und 24 Monate nach der Randomisierung (T5 und T6) erhoben.

Weitere Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Ergebnismessungen“ der Registrierung für klinische Studien.

Akzeptanz- und Machbarkeitsmaße: Akzeptanz- und Machbarkeitsmaße werden von den ersten 40 Teilnehmern erhoben. Gründe für Nichtteilnahme, Abbruch und Protokollbruch werden analysiert. Anhand dieser Daten werden etwaige wesentliche Hindernisse für den reibungslosen Betrieb des EDULOX identifiziert. Die Patientenakzeptanz wird durch den Experience of Service Questionnaire und durch eine qualitative Interviewstudie mit 10-15 geplanten halbstrukturierten Interviews untersucht.

Die Machbarkeitskriterien basieren auf früheren Studien und umfassen:

• Einschlussrate über 85 % bei der PE-Studie und 45 % bei der Duloxetin-Studie.
• Die Abbrecherquote beträgt weniger als 15 % (die Gründe für den Abbruch werden analysiert)
• Mehr als 90 % der für den Sportunterricht vorgesehenen Teilnehmer schließen das Sportprogramm durch die Teilnahme an mindestens zwei Einzelsitzungen und der Gruppen-Sportveranstaltung ab
• Es fehlen weniger als 15 % der Daten.
• Rücklaufquote des Fragebogens von mindestens 90 % zu Studienbeginn und mindestens 85 % für die Endpunktfragebögen (12 Wochen, T3)
• PE wird sich für Patienten mit einem mittleren bis hohen Patientenzufriedenheitswert als akzeptabel erweisen
• Eine Verblindung in der Duloxetin-Studie wird ausreichend sein

Sicherheit und Überwachung Das Sicherheitsprofil von Duloxetin für Patienten mit Fibromyalgie ist gut beschrieben und die Patienten werden über die häufigsten und schwerwiegendsten unerwünschten Ereignisse sowohl bei Duloxetin als auch bei Benztropinmesylat informiert.

Die Sicherheit wird bewertet, indem der Arzt Informationen über unerwünschte Ereignisse sammelt (letzter Besuch, alle Kontakte bezüglich unerwünschter Ereignisse). Patienten werden angewiesen, sich bei Problemen mit dem Studienmedikament telefonisch an die Projektschwester zu wenden. Die Krankenschwester hat Zugang zu Ratschlägen von Ärzten. Projektmitarbeiter sind jederzeit telefonisch erreichbar, wenn eine akute Entblindung erforderlich ist.

Das Projekt wird im Einklang mit der Helsinki-Erklärung (II) durchgeführt. Es werden allgemeine Verfahren zur Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung befolgt. Alle Protokollverstöße werden aufgezeichnet. Die Qualität und Sicherheit des Projekts werden von der GCP-Einheit für gute klinische Praxis der Abteilung für klinische Medizin der Universität Aarhus überwacht.

Diskussion Es werden dringend solide und streng konzipierte Interventionsstudien für Patienten mit schweren funktionellen somatischen Störungen benötigt. Eine dokumentierte positive Wirkung von Duloxetin wird Ärzten eine einfach umzusetzende pharmakologische Behandlungsoption bieten, und darüber hinaus ergeben sich neue kostengünstige Behandlungsansätze, wenn Studienergebnisse auf einen synergistischen Effekt der Kombination von Duloxetin und PE hinweisen.

Solche Ergebnisse könnten die Entwicklung eines abgestuften Pflegemodells unterstützen, das schneller eine bessere Behandlung für diejenigen gewährleistet, die von einer Behandlung in weniger spezialisierten Einrichtungen profitieren können. Dies ist von großer Bedeutung, da viele Kliniken derzeit Wartelisten von mehr als einem Jahr haben und das Risiko einer möglichen Chronifizierung der Symptome besteht, während Patienten auf eine entsprechende Behandlung warten.

Eine Biobank mit relevanten biologischen Proben könnte künftige Forschungen zu wichtigen ätiologischen Faktoren von FSD ermöglichen, die noch weitgehend ungeklärt sind. Einblicke in solche möglichen Biomarker und deren Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung könnten neue Möglichkeiten für eine gezielte Behandlung eröffnen.