Educação do paciente e duloxetina, isoladamente e em combinação, para pacientes com transtorno somático funcional multissistêmico (EDULOX)

Antecedentes Os transtornos somáticos funcionais (FSD) são caracterizados por padrões específicos de sintomas físicos persistentes com uma etiologia complexa envolvendo uma interação multiforme entre fatores fisiológicos, psicológicos e socioculturais. Pacientes com DSF são prevalentes em todos os ambientes médicos e recebem diagnósticos como fibromialgia, síndrome da fadiga crônica, síndrome do intestino irritável e outras síndromes somáticas funcionais (FSS), dependendo da especialidade médica que consultam. A FSD multissistêmica descreve um subgrupo gravemente afetado de pacientes que sofrem de sintomas de múltiplos sistemas orgânicos. O diagnóstico pode ser operacionalizado pelos critérios do diagnóstico unificador de pesquisa da síndrome do sofrimento corporal (SDC).

O FSD multissistêmico afeta 1,3-2,2% da população em geral. A doença inflige sofrimento e está associada a um impacto socioeconómico substancial, envolvendo exames e procedimentos de diagnóstico dispendiosos, licenças médicas e incapacidade a longo prazo.

Estão a surgir evidências sobre opções de tratamento para FSD multissistémica, mas ainda não são suficientes. Estão disponíveis vários ensaios clínicos que investigam intervenções não farmacológicas e orientações clínicas em alguns FSS, por ex. fibromialgia e dor crônica primária, destacam a importância da educação do paciente (EP). A EP pode apoiar o efeito de outros tratamentos, capacitando e envolvendo os pacientes na gestão da sua condição. Como tratamento independente, o efeito da EP foi apenas escassamente investigado, mas um programa de EP direcionado ao FSD multissistêmico foi testado em um estudo piloto não controlado com resultados promissores.

A farmacoterapia na FSS inclui medicamentos de ação central, especialmente antidepressivos. Na FSD multissistêmica, existem evidências de tratamento com antidepressivos tricíclicos (TCA) em baixas doses. Infelizmente, os ADTs administrados em doses antidepressivas mais elevadas reduzem significativamente a tolerabilidade e, portanto, o potencial de tratamento para depressão ou ansiedade comórbida, que são comuns na FSD multissistêmica. A duloxetina, um inibidor da recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRI), oferece tamanhos de efeito semelhantes ao TCA em baixas doses na FSS com um perfil de eventos adversos mais favorável. Além disso, as evidências sugerem um efeito no funcionamento cognitivo. Além de reduzir os sintomas da DSF multissistêmica, a duloxetina pode melhorar o funcionamento cognitivo e, se relevante, tratar a ansiedade e a depressão comórbidas.

Do ponto de vista clínico, poderia ser levantada a hipótese de um efeito sinérgico entre um programa de EP e o tratamento farmacológico. Por um lado, a EP pode melhorar o efeito do tratamento farmacológico, equilibrando as expectativas do tratamento e melhorando a adesão ao tratamento. Por outro lado, o tratamento farmacológico pode aumentar indiretamente o efeito da EP, melhorando o funcionamento cognitivo e, assim, melhorando a capacidade dos pacientes de receber e implementar elementos educacionais relevantes.

Como mencionado acima, a etiologia da FSD é complexa e especialmente o papel dos factores biológicos permanece largamente desconhecido. Os resultados da investigação apoiam o envolvimento do sistema imunitário, dos sistemas neuroendócrinos e neurotransmissores, do processamento da dor e da microbiota intestinal. A fim de investigar a relevância de tais componentes no FSD multissistêmico, este estudo irá coletar sangue, plasma e fezes de participantes e controles saudáveis, a fim de estabelecer um biobanco que permita pesquisas futuras nestes fatores relevantes.

Objetivo e objetivo O estudo EDULOX visa investigar o efeito de um programa de EP em comparação com cuidados habituais aprimorados (EUC) para pacientes com FSD multissistêmico em EDULOX1. Além disso, o estudo investiga o efeito do tratamento com duloxetina 60 mg por dia contra placebo ativo e explora o efeito de combinações das duas intervenções no EDULOX2. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a investigar a combinação de tratamento médico e EP para pacientes com DSF multissistêmica.

Ao estabelecer um biobanco com sangue, plasma e fezes tanto dos participantes do EDULOX quanto dos controles saudáveis, o ensaio EDULOX visa ainda identificar possíveis biomarcadores no FSD multissistêmico e relacioná-los com as medidas de resultados do estudo.

Hipótese EDULOX1:

A hipótese primária é que o programa de EP é superior ao EUC na melhoria da qualidade de vida relacionada à saúde avaliada pelo paciente, medida por uma pontuação agregada do Short-Form Health Survey (SF-36) e pela saúde geral avaliada pelo paciente medida pelo Clinical Global Improvement Escala (CGI).

Hipótese EDULOX2:

A hipótese primária é que a duloxetina é superior ao placebo ativo na melhoria da pontuação agregada do SF-36, do CGI e do funcionamento cognitivo medido pelo Questionário de Falhas Cognitivas (CFQ) no final do tratamento.

Hipótese exploratória:

Existe um efeito sinérgico de receber PE e duloxetina, ou seja, os participantes que recebem ambas as intervenções apresentam uma melhoria maior na pontuação agregada do SF-36 e no CGI, do que seria esperado do simples efeito aditivo de cada intervenção.

Biobanco de hipóteses Nossa hipótese é que o sistema imunológico, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, os níveis de neurotransmissores, os processos de sintomas e/ou dor são alterados, e que a microbiota intestinal é perturbada. As alterações estão correlacionadas com a gravidade dos sintomas.

Métodos Para o desenho do estudo, consulte o segmento separado no registro do ensaio clínico.

Ambiente O projeto é iniciado e gerenciado pela Clínica de Pesquisa em Distúrbios Funcionais e Psicossomática (RCF), Hospital Universitário de Aarhus (AUH), Dinamarca. Os participantes serão recrutados de pacientes elegíveis do RCF, AUH ou pacientes encaminhados ao RCF para possível participação da Clínica de Dor e Dor de Cabeça, AUH, Centro de Distúrbios Funcionais, Hospital Lillebælt e Centro de Distúrbios Funcionais, Hospital Universitário de Aalborg.

Intervenções Consulte o segmento Armas e Intervenções do registro do ensaio clínico.

Fontes de dados e medidas de efeito As fontes de dados incluem resultados avaliados pelo paciente, resultados avaliados pelo médico e uma avaliação qualitativa que consiste em entrevistas de 10 a 15 pacientes examinando a aceitabilidade e as experiências do paciente em relação à intervenção EP.

Os dados do questionário serão coletados em 5 momentos:

• T0: Linha de base (antes da inclusão)
• T1: Semana 0 (antes da randomização)
• T2: Semana 6 (durante o tratamento)
• T3: Semana 12 (fim do tratamento, desfecho primário)
• T4: acompanhamento de 3 meses após o término do tratamento

As medidas de acompanhamento naturalísticas são coletadas aos 12 e 24 meses da randomização (T5 e T6).

Consulte mais detalhes no segmento Medidas de Resultados do registro do ensaio clínico.

Medidas de aceitabilidade e viabilidade As medidas de aceitabilidade e viabilidade serão coletadas dos primeiros 40 participantes. Serão analisados ​​motivos de não participação, desistência e quebra de protocolo. Estes dados serão utilizados para identificar quaisquer obstáculos importantes ao bom funcionamento do EDULOX. A aceitação do paciente será investigada por meio do Questionário de Experiência de Serviço e por meio de um estudo de entrevista qualitativa com 10-15 entrevistas semiestruturadas planejadas.

Os critérios de viabilidade são baseados em estudos anteriores e incluirão:

• Taxa de inclusão superior a 85% no ensaio PE e 45% no ensaio com duloxetina.
• A desistência será inferior a 15% (os motivos da desistência serão analisados)
• Mais de 90% dos participantes alocados para receber EF completam o programa de EF participando de pelo menos duas sessões individuais e a sessão de EF em grupo
• Os dados faltantes serão inferiores a 15%
• Taxa de resposta ao questionário mínima de 90% no início do estudo e mínima de 85% para os questionários de desfecho (12 semanas, T3)
• A EP será aceitável para pacientes com um índice de satisfação de moderado a alto
• O cegamento no ensaio com duloxetina será suficiente

Segurança e monitoramento O perfil de segurança da duloxetina está bem descrito para pacientes com fibromialgia e os pacientes serão informados sobre os eventos adversos mais comuns e mais graves tanto para a duloxetina quanto para o mesilato de benzotropina.

A segurança é avaliada através da coleta de informações sobre eventos adversos pelo médico (visita final, todos os contatos sobre eventos adversos). Os pacientes são instruídos a entrar em contato com a enfermeira do projeto por telefone se tiverem algum problema com o medicamento do estudo. A enfermeira terá acesso a conselhos de médicos. Os trabalhadores do projeto podem ser contatados por telefone a qualquer momento se for necessária uma revelação aguda.

O projecto será conduzido de acordo com a Declaração de Helsínquia (II). Serão seguidos procedimentos gerais de controle e garantia de qualidade. Todas as violações do protocolo serão registradas. A qualidade e segurança do projeto são monitoradas pela unidade de Boas Práticas Clínicas GCP do Departamento de Medicina Clínica da Universidade de Aarhus.

Discussão São altamente necessários estudos de intervenção sólidos e rigidamente concebidos para pacientes que sofrem de distúrbios somáticos funcionais graves. Um efeito positivo documentado da duloxetina proporcionará aos médicos uma opção de tratamento farmacológico de fácil aplicação e, além disso, surgirão novas abordagens de tratamento com boa relação custo-benefício se os resultados do estudo sugerirem um efeito sinérgico da combinação de duloxetina e PE.

Tais resultados poderão apoiar o desenvolvimento de um modelo de cuidados escalonados que garanta um tratamento melhor e mais rápido para aqueles que podem beneficiar do tratamento em ambientes menos especializados. Isto é de grande importância, uma vez que muitas clínicas têm actualmente listas de espera de mais de um ano, arriscando uma possível cronificação dos sintomas enquanto os pacientes aguardam pelo tratamento relevante.

Um biobanco com amostras biológicas relevantes pode permitir pesquisas futuras sobre importantes fatores etiológicos da DSF que permanecem amplamente descobertos. A compreensão desses possíveis biomarcadores e a sua relação com a gravidade da doença poderia abrir novas possibilidades de tratamento direcionado.