Обучение пациентов и дулоксетин отдельно и в комбинации для пациентов с мультисистемными функциональными соматическими расстройствами (EDULOX)

Актуальность проблемы Функциональные соматические расстройства (ФСР) характеризуются специфическими проявлениями стойких соматических симптомов сложной этиологии, включающей многообразное взаимодействие физиологических, психологических и социокультурных факторов. Пациенты с ФСД широко распространены во всех медицинских учреждениях и получают такие диагнозы, как фибромиалгия, синдром хронической усталости, синдром раздраженного кишечника и другие функциональные соматические синдромы (ФСС), в зависимости от того, к какой медицинской специальности они обращаются. Мультисистемный ФСД описывает тяжело пораженную подгруппу пациентов, которые страдают от симптомов со стороны нескольких систем органов. Диагноз может быть операционализирован по критериям объединяющего исследовательского диагноза «телесный дистресс-синдром» (БДС).

Мультисистемный ФСД поражает 1,3-2,2% населения в целом. Это состояние причиняет страдания и связано со значительными социально-экономическими последствиями, включая дорогостоящие диагностические обследования и процедуры, больничные листы и длительную инвалидность.

Доказательства вариантов лечения мультисистемного ФСД появляются, но пока недостаточны. В некоторых ФСС имеется ряд клинических исследований, посвященных изучению нефармакологических вмешательств, а также клинические руководства, например: фибромиалгия и хроническая первичная боль подчеркивают важность обучения пациентов (PE). ПЭ может поддержать эффект других методов лечения, расширяя возможности пациентов и вовлекая их в управление своим состоянием. Эффект ПЭ в качестве самостоятельного лечения исследовался лишь редко, однако программа ПЭ, нацеленная на мультисистемный ФСД, была протестирована в неконтролируемом пилотном исследовании с многообещающими результатами.

Фармакотерапия при ФСС включает препараты центрального действия, особенно антидепрессанты. При мультисистемном ФСД существуют данные о необходимости лечения низкими дозами трициклических антидепрессантов (ТЦА). К сожалению, прием ТЦА в более высоких антидепрессивных дозах значительно снижает переносимость и, следовательно, потенциал лечения коморбидной депрессии или тревоги, которые часто встречаются при мультисистемном ФСД. Дулоксетин, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), обеспечивает эффективность, аналогичную эффекту низких доз ТЦА при СФС, с более благоприятным профилем нежелательных явлений. Кроме того, данные свидетельствуют о влиянии на когнитивные функции. Помимо уменьшения симптомов мультисистемного ФСД, дулоксетин может улучшить когнитивные функции и, при необходимости, лечить сопутствующую тревогу и депрессию.

С клинической точки зрения можно предположить синергический эффект между программой физкультуры и фармакологическим лечением. С одной стороны, ПЭ может улучшить эффект фармакологического лечения, уравновешивая ожидания лечения и повышая приверженность лечению. И наоборот, фармакологическое лечение может косвенно усиливать эффект физкультуры за счет улучшения когнитивных функций и, таким образом, улучшения способности пациентов получать и применять соответствующие образовательные элементы.

Как упоминалось выше, этиология ФСД сложна, и особенно роль биологических факторов остается в значительной степени невыясненной. Результаты исследований подтверждают участие иммунной системы, нейроэндокринной и нейротрансмиттерной систем, обработки боли и микробиоты кишечника. Чтобы изучить значимость таких компонентов для мультисистемного FSD, в этом исследовании будут собраны кровь, плазма и фекалии у участников и здоровых людей, чтобы создать биобанк, позволяющий проводить будущие исследования этих соответствующих факторов.

Цель и цель Исследование EDULOX направлено на изучение влияния программы PE по сравнению с расширенной обычной медицинской помощью (EUC) для пациентов с мультисистемным FSD в EDULOX1. Кроме того, в исследовании изучается влияние лечения дулоксетином в дозе 60 мг в день по сравнению с активным плацебо и изучается эффект комбинации двух вмешательств в EDULOX2. Насколько нам известно, это первое исследование по изучению сочетания медикаментозного лечения и ПЭ у пациентов с мультисистемным ФСД.

Создав биобанк крови, плазмы и фекалий как участников EDULOX, так и здоровых людей, исследование EDULOX, кроме того, направлено на выявление возможных биомаркеров мультисистемного FSD и соотнесение их с показателями результатов исследования.

Гипотеза EDULOX1:

Основная гипотеза заключается в том, что программа PE превосходит EUC в улучшении качества жизни, связанного со здоровьем, оцениваемого пациентами по совокупному баллу Краткого опроса здоровья (SF-36), и общего состояния здоровья, оцениваемого пациентами, измеренного с помощью клинического глобального улучшения. Масштаб (CGI).

Гипотеза EDULOX2:

Основная гипотеза заключается в том, что дулоксетин превосходит активное плацебо в улучшении совокупного показателя SF-36, CGI и когнитивных функций, измеряемых с помощью опросника когнитивных нарушений (CFQ) в конце лечения.

Исследовательская гипотеза:

Существует синергетический эффект от приема как ПЭ, так и дулоксетина, то есть участники, получавшие оба вмешательства, демонстрируют большее улучшение совокупного балла SF-36 и CGI, чем можно было бы ожидать от простого аддитивного эффекта каждого вмешательства.

Биобанк гипотез Мы предполагаем, что иммунная система, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, уровни нейротрансмиттеров, симптоматические и/или болевые процессы изменяются, а также нарушается микробиота кишечника. Изменения коррелируют с тяжестью симптомов.

Методы. Информацию о дизайне исследования см. в отдельном разделе регистрации клинического исследования.

Условия Проект инициирован и управляется Исследовательской клиникой функциональных расстройств и психосоматики (RCF) Университетской больницы Орхуса (AUH), Дания. Участники будут набраны из подходящих пациентов из RCF, AUH или пациентов, направленных в RCF для возможного участия из Клиники боли и головной боли, AUH, Центра функциональных расстройств, больницы Лиллебельт и Центра функциональных расстройств, университетской больницы Ольборга.

Вмешательства См. раздел «Оружие и вмешательства» в регистрации клинического исследования.

Источники данных и меры эффекта. Источники данных включают результаты, оцененные пациентами, результаты, оцененные врачом, а также качественную оценку, состоящую из 10-15 интервью с пациентами, изучающих приемлемость и опыт пациентов в отношении вмешательства ПЭ.

Данные анкеты будут собираться в 5 временных точках:

• T0: базовый уровень (до включения)
• Т1: 0-я неделя (до рандомизации)
• Т2: 6-я неделя (во время лечения)
• Т3: 12-я неделя (окончание лечения, первичная конечная точка)
• Т4: наблюдение через 3 месяца после окончания лечения.

Натуралистические последующие измерения собираются через 12 и 24 месяца после рандомизации (Т5 и Т6).

Более подробную информацию см. в разделе «Оценка результатов» регистрации клинического исследования.

Меры приемлемости и осуществимости Меры приемлемости и осуществимости будут собраны у первых 40 участников. Будут проанализированы причины неучастия, отсева и нарушения протокола. Эти данные будут использоваться для выявления любых серьезных препятствий для бесперебойной работы EDULOX. Приемлемость пациентов будет исследована с помощью анкеты об опыте обслуживания и качественного интервью с 10-15 запланированными полуструктурированными интервью.

Критерии осуществимости основаны на предыдущих исследованиях и будут включать:

• Уровень включения более 85% в исследование PE и 45% в исследование дулоксетина.
• Отсев будет менее 15% (причины отсева будут проанализированы)
• Более 90% участников, выделенных для получения физкультуры, завершают программу физкультуры, посетив как минимум два индивидуальных занятия и групповое занятие физкультуры.
• Отсутствующие данные составят менее 15 %.
• Уровень ответов на анкету минимум 90% на исходном уровне и минимум 85% на анкеты по конечной точке (12 недель, T3)
• ПЭ окажется приемлемой для пациентов с оценкой удовлетворенности пациентов от умеренной до высокой.
• Слепого исследования дулоксетина будет достаточно.

Безопасность и мониторинг. Профиль безопасности дулоксетина хорошо описан для пациентов с фибромиалгией, и пациенты будут проинформированы о наиболее частых и наиболее тяжелых нежелательных явлениях при приеме дулоксетина и бензтропина мезилата.

Безопасность оценивается путем сбора врачом информации о нежелательных явлениях (последний визит, все контакты по поводу нежелательных явлений). Пациентам рекомендуется связаться с медсестрой проекта по телефону, если у них возникнут какие-либо проблемы с исследуемым препаратом. Медсестра будет иметь доступ к советам врачей. Если необходимо срочное раскрытие информации, с работниками проекта можно в любое время связаться по телефону.

Проект будет осуществляться в соответствии с Хельсинкской декларацией (II). Будут соблюдаться общие процедуры контроля и обеспечения качества. Все нарушения протокола будут зафиксированы. Качество и безопасность проекта контролируются отделом надлежащей клинической практики GCP факультета клинической медицины Орхусского университета.

Обсуждение Крайне необходимы основательные и четко спланированные исследования вмешательства для пациентов, страдающих тяжелыми функциональными соматическими расстройствами. Документально подтвержденный положительный эффект дулоксетина предоставит врачам легко реализуемый вариант фармакологического лечения, и, кроме того, появятся новые экономически эффективные подходы к лечению, если результаты исследований предполагают синергический эффект комбинации дулоксетина и ПЭ.

Такие результаты могут способствовать разработке модели ступенчатой ​​помощи, обеспечивающей более быстрое лучшее лечение для тех, кто может получить пользу от лечения в менее специализированных учреждениях. Это имеет большое значение, поскольку в настоящее время во многих клиниках списки ожидания составляют более года, что сопряжено с риском хронизации симптомов, пока пациенты ожидают соответствующего лечения.

Биобанк с соответствующими биологическими образцами может позволить в будущем исследовать важные этиологические факторы FSD, которые остаются в значительной степени неизученными. Понимание таких возможных биомаркеров и их связи с тяжестью расстройства может открыть новые возможности для таргетного лечения.