Educazione del paziente e duloxetina, da sola e in combinazione, per pazienti con disturbo somatico funzionale multisistemico (EDULOX)

Background I disturbi somatici funzionali (FSD) sono caratterizzati da modelli specifici di sintomi fisici persistenti con un'eziologia complessa che coinvolge una multiforme interazione tra fattori fisiologici, psicologici e socio-culturali. I pazienti con FSD sono prevalenti in tutti gli ambiti medici e ricevono diagnosi come fibromialgia, sindrome da stanchezza cronica, sindrome dell'intestino irritabile e altre sindromi somatiche funzionali (FSS) a seconda della specialità medica che consultano. La FSD multisistemica descrive un sottogruppo di pazienti gravemente colpiti che soffrono di sintomi provenienti da più sistemi di organi. La diagnosi può essere resa operativa secondo i criteri per la diagnosi di ricerca unificante della sindrome da distress corporeo (BDS).

La FSD multisistemica colpisce l’1,3-2,2% della popolazione generale. La condizione infligge sofferenza ed è associata ad un sostanziale impatto socioeconomico, che comporta costosi esami e procedure diagnostiche, assenze per malattia e disabilità a lungo termine.

Stanno emergendo prove sulle opzioni terapeutiche per la FSD multisistemica, ma non sono ancora sufficienti. Sono disponibili numerosi studi clinici che indagano interventi non farmacologici e linee guida cliniche in alcune FSS, ad es. fibromialgia e dolore primario cronico, evidenziano l’importanza dell’educazione del paziente (PE). L’EP può supportare l’effetto di altri trattamenti responsabilizzando e coinvolgendo i pazienti nella gestione della loro condizione. Come trattamento autonomo, l’effetto dell’EP è stato studiato solo scarsamente, tuttavia un programma PE mirato alla FSD multisistemica è stato testato in uno studio pilota non controllato con risultati promettenti.

La farmacoterapia nella FSS comprende farmaci ad azione centrale, in particolare antidepressivi. Nella FSD multisistemica, esistono evidenze a favore del trattamento con antidepressivi triciclici a basso dosaggio (TCA). Sfortunatamente, i TCA somministrati in dosi antidepressive più elevate riducono significativamente la tollerabilità e quindi il potenziale di trattamento per la depressione o l’ansia in comorbidità che sono comuni nella FSD multisistemica. La duloxetina, un inibitore della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), offre dimensioni di effetto simili al TCA a basso dosaggio nella FSS con un profilo di eventi avversi più favorevole. Le prove suggeriscono inoltre un effetto sul funzionamento cognitivo. Oltre a ridurre i sintomi della FSD multisistemica, duloxetina potrebbe migliorare il funzionamento cognitivo e, se rilevante, trattare l’ansia e la depressione in comorbidità.

Dal punto di vista clinico si potrebbe ipotizzare un effetto sinergico tra programma di EP e trattamento farmacologico. Da un lato, l’EP può migliorare l’effetto del trattamento farmacologico bilanciando le aspettative terapeutiche e migliorando l’aderenza al trattamento. Al contrario, il trattamento farmacologico può indirettamente potenziare l'effetto dell'EP migliorando il funzionamento cognitivo e quindi migliorando la capacità dei pazienti di ricevere e implementare elementi educativi rilevanti.

Come accennato in precedenza, l’eziologia della FSD è complessa e soprattutto il ruolo dei fattori biologici rimane in gran parte da scoprire. I risultati della ricerca supportano il coinvolgimento del sistema immunitario, dei sistemi neuroendocrini e dei neurotrasmettitori, dell’elaborazione del dolore e del microbiota intestinale. Al fine di indagare la rilevanza di tali componenti nella FSD multisistemica, questo studio raccoglierà sangue, plasma e feci dai partecipanti e dai controlli sani al fine di creare una biobanca che consenta la ricerca futura su questi fattori rilevanti.

Scopo e scopo Lo studio EDULOX mira a studiare l'effetto di un programma di EP rispetto alla terapia abituale potenziata (EUC) per i pazienti con FSD multisistemica nello studio EDULOX1. Inoltre, lo studio indaga l'effetto del trattamento con duloxetina 60 mg al giorno rispetto al placebo attivo ed esplora l'effetto delle combinazioni dei due interventi in EDULOX2. Questo è, a nostra conoscenza, il primo studio a indagare la combinazione di trattamento medico ed EP per pazienti con FSD multisistemica.

Creando una biobanca con sangue, plasma e feci sia dei partecipanti EDULOX che dei controlli sani, lo studio EDULOX mira inoltre a identificare possibili biomarcatori nella FSD multisistemica e a metterli in relazione con le misure di risultato nello studio.

Ipotesi EDULOX1:

L'ipotesi principale è che il programma PE sia superiore all'EUC nel migliorare la qualità della vita correlata alla salute valutata dal paziente misurata dal punteggio aggregato di un Short-Form Health Survey (SF-36) e dalla salute generale valutata dal paziente misurata dal Clinical Global Improvement Scala (CGI).

Ipotesi EDULOX2:

L'ipotesi primaria è che duloxetina sia superiore al placebo attivo nel migliorare il punteggio aggregato SF-36, il CGI e il funzionamento cognitivo misurato mediante Cognitive Failures Questionnaire (CFQ) alla fine del trattamento.

Ipotesi esplorativa:

Esiste un effetto sinergico nel ricevere sia PE che duloxetina, vale a dire i partecipanti che ricevono entrambi gli interventi mostrano un miglioramento maggiore nel punteggio aggregato SF-36 e nel CGI, rispetto a quanto ci si aspetterebbe dal semplice effetto additivo di ciascun intervento.

Ipotesi biobanca Noi ipotizziamo che il sistema immunitario, l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, i livelli di neurotrasmettitori, i processi sintomatici e/o dolorosi siano cambiati e che il microbiota intestinale sia disturbato. I cambiamenti sono correlati alla gravità dei sintomi.

Metodi Per il disegno dello studio consultare il segmento separato nella registrazione della sperimentazione clinica.

Ambientazione Il progetto è avviato e gestito dalla Clinica di ricerca per i disturbi funzionali e psicosomatici (RCF), Ospedale universitario di Aarhus (AUH), Danimarca. I partecipanti saranno reclutati tra pazienti idonei da RCF, AUH o pazienti indirizzati a RCF per un'eventuale partecipazione dalla Clinica per il dolore e la cefalea, AUH, Centro per i disturbi funzionali, Ospedale Lillebælt e Centro per i disturbi funzionali, Ospedale universitario di Aalborg.

Interventi Si prega di consultare il segmento Armi e interventi della registrazione della sperimentazione clinica.

Fonti di dati e misure degli effetti Le fonti di dati includono risultati valutati dal paziente, risultati valutati dal medico e una valutazione qualitativa composta da 10-15 interviste ai pazienti che esaminano l'accettabilità e le esperienze dei pazienti riguardo all'intervento PE.

I dati del questionario verranno raccolti in 5 momenti temporali:

• T0: linea di base (prima dell'inclusione)
• T1: Settimana 0 (prima della randomizzazione)
• T2: Settimana 6 (durante il trattamento)
• T3: Settimana 12 (fine del trattamento, endpoint primario)
• T4: follow-up a 3 mesi dalla fine del trattamento

Le misurazioni del follow-up naturalistico vengono raccolte a 12 e 24 mesi dalla randomizzazione (T5 e T6).

Si prega di consultare ulteriori dettagli nel segmento Misure di esito della registrazione della sperimentazione clinica.

Misure di accettabilità e fattibilità Le misure di accettabilità e fattibilità saranno raccolte dai primi 40 partecipanti. Verranno analizzate le ragioni della mancata partecipazione, dell'abbandono e della violazione del protocollo. Questi dati verranno utilizzati per identificare eventuali ostacoli principali al buon funzionamento dell'EDULOX. L'accettazione del paziente sarà indagata attraverso il questionario sull'esperienza di servizio e attraverso uno studio di intervista qualitativo con 10-15 interviste semi-strutturate pianificate.

I criteri di fattibilità si basano su studi precedenti e includeranno:

• Tasso di inclusione superiore all’85% nello studio sull’EP e al 45% nello studio sulla duloxetina.
• L'abbandono sarà inferiore al 15% (verranno analizzate le ragioni dell'abbandono)
• Più del 90% dei partecipanti assegnati a ricevere PE completa il programma PE frequentando almeno due sessioni individuali e la sessione PE di gruppo
• I dati mancanti saranno inferiori al 15%
• Tasso di risposta al questionario minimo del 90% al basale e minimo dell'85% per i questionari endpoint (12 settimane, T3)
• L'EP si rivelerà accettabile per i pazienti con un punteggio di soddisfazione del paziente da moderato ad alto
• L’accecamento nello studio con duloxetina sarà sufficiente

Sicurezza e monitoraggio Il profilo di sicurezza della duloxetina è ben descritto per i pazienti affetti da fibromialgia e i pazienti saranno informati sugli eventi avversi più comuni e più gravi sia per duloxetina che per benztropina mesilato.

La sicurezza viene valutata raccogliendo informazioni sugli eventi avversi da parte del medico (visita finale, tutti i contatti riguardanti gli eventi avversi). Ai pazienti viene richiesto di contattare telefonicamente l'infermiera del progetto in caso di problemi con il farmaco in studio. L'infermiera avrà accesso alla consulenza dei medici. I lavoratori del progetto possono essere contattati telefonicamente in ogni momento se è necessaria l'apertura acuta del cieco.

Il progetto sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki (II). Verranno seguite le procedure generali per il controllo e la garanzia della qualità. Tutte le violazioni del protocollo verranno registrate. La qualità e la sicurezza del progetto sono monitorate dall'unità GCP Good Clinical Practice presso il Dipartimento di Medicina Clinica dell'Università di Aarhus.

Discussione Sono altamente necessari studi di intervento solidi e rigidamente progettati per pazienti affetti da gravi disturbi somatici funzionali. Un effetto positivo documentato della duloxetina fornirà ai medici un’opzione di trattamento farmacologico di facile somministrazione e, inoltre, emergeranno nuovi approcci terapeutici economicamente vantaggiosi se i risultati dello studio suggeriscono un effetto sinergico della combinazione di duloxetina e PE.

Tali risultati potrebbero supportare lo sviluppo di un modello di assistenza graduale che garantisca un trattamento migliore e più rapido per coloro che possono beneficiare del trattamento in contesti meno specializzati. Ciò è di grande importanza poiché molte cliniche attualmente hanno liste di attesa di più di un anno, rischiando la possibile cronicizzazione dei sintomi mentre i pazienti attendono il trattamento pertinente.

Una biobanca con campioni biologici rilevanti potrebbe consentire la ricerca futura su importanti fattori eziologici della FSD che rimangono in gran parte scoperti. La comprensione di tali possibili biomarcatori e della loro relazione con la gravità del disturbo potrebbe aprire nuove possibilità per un trattamento mirato.