Edukacja pacjenta i duloksetyna, pojedynczo lub w skojarzeniu, dla pacjentów z wieloukładowymi funkcjonalnymi zaburzeniami somatycznymi (EDULOX)

Tło Funkcjonalne zaburzenia somatyczne (FSD) charakteryzują się specyficznymi wzorami utrzymujących się objawów fizycznych o złożonej etiologii obejmującej wielopostaciowe oddziaływanie czynników fizjologicznych, psychologicznych i społeczno-kulturowych. Pacjenci z FSD są częstym problemem we wszystkich placówkach medycznych i diagnozuje się je jako fibromialgię, zespół chronicznego zmęczenia, zespół jelita drażliwego i inne funkcjonalne zespoły somatyczne (FSS), w zależności od specjalizacji lekarskiej, do której się zwracają. Wielosystemowe FSD opisuje poważnie dotkniętą podgrupę pacjentów, którzy cierpią na objawy ze strony wielu narządów. Diagnozę można operacjonalizować za pomocą kryteriów ujednolicającej diagnozy badawczej zespołu dysfunkcji ciała (BDS).

Wielosystemowe FSD dotyka 1,3–2,2% populacji ogólnej. Schorzenie to powoduje cierpienie i wiąże się ze znacznymi skutkami społeczno-ekonomicznymi, obejmującymi kosztowne badania i procedury diagnostyczne, zwolnienia lekarskie i długoterminową niepełnosprawność.

Pojawiają się dowody na możliwości leczenia wielosystemowego FSD, ale są one jeszcze niewystarczające. Dostępnych jest wiele badań klinicznych oceniających interwencje niefarmakologiczne, a niektóre FSS, np. fibromialgii i przewlekłego bólu pierwotnego, podkreślają znaczenie edukacji pacjenta (PE). PE może wspierać działanie innych metod leczenia, wzmacniając pozycję pacjentów i angażując ich w radzenie sobie ze swoim stanem. Jako samodzielne leczenie, wpływ PE był rzadko badany, mimo to program PE ukierunkowany na wielosystemowe FSD został przetestowany w niekontrolowanym badaniu pilotażowym z obiecującymi wynikami.

Farmakoterapia w FSS obejmuje leki działające ośrodkowo, zwłaszcza leki przeciwdepresyjne. W wielosystemowym FSD istnieją dowody na leczenie małymi dawkami trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TCA). Niestety, TCA podawane w wyższych, przeciwdepresyjnych dawkach znacznie zmniejszają tolerancję, a tym samym potencjał leczenia współistniejącej depresji lub lęku, które są częste w wieloukładowym FSD. Duloksetyna, inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), zapewnia skuteczność podobną do TCA w małych dawkach w leczeniu FSS, przy korzystniejszym profilu działań niepożądanych. Dowody wskazują ponadto na wpływ na funkcjonowanie poznawcze. Oprócz łagodzenia objawów wieloukładowego FSD, duloksetyna może poprawiać funkcjonowanie poznawcze i, w stosownych przypadkach, leczyć współistniejący lęk i depresję.

Z klinicznego punktu widzenia można postawić hipotezę synergicznego efektu pomiędzy programem PE a leczeniem farmakologicznym. Z jednej strony PE może poprawić efekt leczenia farmakologicznego poprzez zrównoważenie oczekiwań terapeutycznych i poprawę przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Z drugiej strony leczenie farmakologiczne może pośrednio wzmacniać efekt PE poprzez poprawę funkcjonowania poznawczego, a tym samym poprawę zdolności pacjentów do otrzymywania i wdrażania odpowiednich elementów edukacyjnych.

Jak wspomniano powyżej, etiologia FSD jest złożona, a zwłaszcza rola czynników biologicznych pozostaje w dużej mierze nieodkryta. Wyniki badań potwierdzają zaangażowanie układu odpornościowego, układu neuroendokrynnego i neuroprzekaźników, przetwarzania bólu i mikroflory jelitowej. Aby zbadać znaczenie takich składników w wielosystemowym FSD, w niniejszym badaniu pobrana zostanie krew, osocze i kał od uczestników i zdrowych osób z grupy kontrolnej w celu utworzenia biobanku umożliwiającego przyszłe badania nad tymi istotnymi czynnikami.

Cel i cel Badanie EDULOX ma na celu zbadanie wpływu programu PE w porównaniu ze standardową opieką rozszerzoną (EUC) u pacjentów z wielosystemowym FSD w badaniu EDULOX1. Dodatkowo w badaniu zbadano wpływ leczenia duloksetyną w dawce 60 mg na dobę w porównaniu z aktywnym placebo i zbadano wpływ kombinacji tych dwóch interwencji w badaniu EDULOX2. Według naszej wiedzy jest to pierwsze badanie oceniające połączenie leczenia i PE u pacjentów z wieloukładowym FSD.

Poprzez utworzenie biobanku krwi, osocza i kału zarówno uczestników badania EDULOX, jak i zdrowych osób z grupy kontrolnej, badanie EDULOX ma ponadto na celu identyfikację możliwych biomarkerów w wielosystemowym FSD i powiązanie ich z miarami wyniku w badaniu.

Hipoteza EDULOX1:

Podstawowa hipoteza jest taka, że ​​program PE ma przewagę nad EUC pod względem poprawy jakości życia związanej ze stanem zdrowia ocenianej przez pacjenta, mierzonej za pomocą zbiorczego wyniku Skróconej Ankiety Zdrowia (SF-36) i ogólnego stanu zdrowia ocenianego przez pacjenta za pomocą Globalnej Poprawy Klinicznej Skala (CGI).

Hipoteza EDULOX2:

Podstawowa hipoteza jest taka, że ​​duloksetyna ma przewagę nad aktywnym placebo pod względem poprawy łącznej punktacji SF-36, CGI i funkcjonowania poznawczego mierzonego kwestionariuszem niepowodzeń poznawczych (CFQ) na koniec leczenia.

Hipoteza eksploracyjna:

Występuje efekt synergiczny otrzymywania zarówno PE, jak i duloksetyny, tj. uczestnicy otrzymujący obie interwencje wykazują większą poprawę w zakresie łącznej punktacji SF-36 i CGI, niż można by oczekiwać na podstawie prostego addytywnego efektu każdej interwencji.

Biobank hipotez Stawiamy hipotezę, że zmianie ulega układ odpornościowy, oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, poziom neuroprzekaźników, procesy objawowe i/lub bólowe oraz zaburzona zostaje mikroflora jelitowa. Zmiany są skorelowane z nasileniem objawów.

Metody Projekt badania znajduje się w oddzielnym segmencie rejestracji badania klinicznego.

Otoczenie Projekt jest inicjowany i zarządzany przez Klinikę Badań nad Zaburzeniami Funkcjonalnymi i Psychosomatyką (RCF) Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus (AUH) w Danii. Uczestnicy zostaną rekrutowani spośród kwalifikujących się pacjentów z RCF, AUH lub pacjentów skierowanych do RCF w celu ewentualnego udziału z Kliniki Bólu i Bólu Głowy, AUH, Centrum Zaburzeń Funkcjonalnych, Szpitala Lillebælt i Centrum Zaburzeń Funkcjonalnych, Szpitala Uniwersyteckiego w Aalborg.

Interwencje Patrz część dotycząca broni i interwencji w rejestracji badania klinicznego.

Źródła danych i miary efektu Źródła danych obejmują wyniki oceniane przez pacjenta, wyniki oceniane przez klinicystę oraz ocenę jakościową składającą się z 10–15 wywiadów z pacjentami sprawdzających akceptowalność i doświadczenia pacjentów dotyczące interwencji PE.

Dane zawarte w kwestionariuszu będą zbierane w 5 punktach czasowych:

• T0: Wartość bazowa (przed włączeniem)
• T1: Tydzień 0 (przed randomizacją)
• T2: Tydzień 6 (w trakcie leczenia)
• T3: Tydzień 12 (koniec leczenia, pierwszorzędowy punkt końcowy)
• T4: 3-miesięczna obserwacja po zakończeniu leczenia

Naturalistyczne pomiary uzupełniające zbierano po 12 i 24 miesiącach od randomizacji (T5 i T6).

Więcej szczegółów można znaleźć w części Pomiary wyników rejestracji badania klinicznego.

Miary dopuszczalności i wykonalności Miary akceptowalności i wykonalności zostaną zebrane od pierwszych 40 uczestników. Przeanalizowane zostaną przyczyny nieuczestniczenia, rezygnacji i złamania protokołu. Dane te zostaną wykorzystane do zidentyfikowania wszelkich głównych przeszkód utrudniających sprawne funkcjonowanie EDULOX. Akceptacja pacjenta zostanie zbadana za pomocą Kwestionariusza Doświadczenia Obsługi oraz jakościowego badania wywiadu składającego się z 10–15 planowanych wywiadów częściowo ustrukturyzowanych.

Kryteria wykonalności opierają się na wcześniejszych badaniach i będą obejmować:

• Wskaźnik włączenia ponad 85% do badania PE i 45% do badania z duloksetyną.
• Liczba osób, które porzuciły naukę, będzie mniejsza niż 15% (przyczyny rezygnacji zostaną przeanalizowane)
• Ponad 90% uczestników przydzielonych do otrzymania WF kończy program WF, uczestnicząc w co najmniej dwóch sesjach indywidualnych i sesji grupowej WF
• Brakujących danych będzie mniej niż 15%
• Wskaźnik odpowiedzi na kwestionariusz wynoszący co najmniej 90% na początku badania i co najmniej 85% w przypadku kwestionariuszy dotyczących punktu końcowego (12 tygodni, T3)
• PE będzie akceptowalny dla pacjentów, u których poziom zadowolenia pacjenta wynosi od umiarkowanego do wysokiego
• Zaślepienie w badaniu duloksetyny będzie wystarczające

Bezpieczeństwo i monitorowanie Profil bezpieczeństwa duloksetyny u pacjentów z fibromialgią jest dobrze opisany, a pacjenci zostaną poinformowani o najczęstszych i najcięższych działaniach niepożądanych zarówno duloksetyny, jak i mesylanu benztropiny.

Bezpieczeństwo ocenia się na podstawie zebrania przez klinicystę informacji o zdarzeniach niepożądanych (wizyta końcowa, wszystkie kontakty dotyczące zdarzeń niepożądanych). Pacjenci są proszeni o kontakt telefoniczny z pielęgniarką projektu, jeśli wystąpią jakiekolwiek problemy związane z badanym lekiem. Pielęgniarka będzie miała dostęp do porad lekarzy. Jeśli konieczne jest natychmiastowe odślepienie, z pracownikami projektu można kontaktować się telefonicznie.

Projekt będzie realizowany zgodnie z Deklaracją Helsińską (II). Przestrzegane będą ogólne procedury kontroli i zapewniania jakości. Wszystkie naruszenia protokołu będą rejestrowane. Jakość i bezpieczeństwo projektu monitoruje jednostka Dobrej Praktyki Klinicznej GCP na Wydziale Medycyny Klinicznej Uniwersytetu w Aarhus.

Dyskusja Bardzo potrzebne są solidne i sztywno zaprojektowane badania interwencyjne dla pacjentów cierpiących na ciężkie funkcjonalne zaburzenia somatyczne. Udokumentowany pozytywny efekt duloksetyny zapewni klinicystom łatwą w zastosowaniu opcję leczenia farmakologicznego, a ponadto pojawią się nowe, opłacalne podejścia do leczenia, jeśli wyniki badań sugerują synergiczny efekt skojarzenia duloksetyny i PE.

Takie wyniki mogłyby pomóc w opracowaniu stopniowego modelu opieki zapewniającego szybsze leczenie lepsze dla tych, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia w mniej wyspecjalizowanych placówkach. Ma to ogromne znaczenie, gdyż obecnie w wielu klinikach kolejki oczekujących trwają ponad rok, co stwarza ryzyko chroniczności objawów w czasie oczekiwania pacjentów na odpowiednie leczenie.

Biobank zawierający odpowiednie próbki biologiczne może umożliwić przyszłe badania nad ważnymi czynnikami etiologicznymi FSD, które pozostają w dużej mierze nieodkryte. Wgląd w takie możliwe biomarkery i ich związek z ciężkością choroby może otworzyć nowe możliwości leczenia celowanego.