Vemurafenib a kobimetinib pro léčbu pacientů s vysoce rizikovým diferencovaným karcinomem štítné žlázy s mutací BRAFV600E

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce
• Ochota sledovat cca 14 měsíců
• Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
• Pacienti s karcinomem štítné žlázy folikulárního původu (papilární, folikulární nebo z Hurthleových buněk)
• Známá pozitivní mutace BRAFV600E (zjištěná na základě předchozí analýzy a/nebo na reprezentativních vzorcích tumoru zalitých ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE) nebo na vzorku z biopsie)

• Vysoké riziko recidivy podle směrnice American Thyroid Association (ATA) definované jako jedna nebo více z níže uvedených vlastností:

  • Hrubá extratyreoidální extenze
  • FTC s rozsáhlou vaskulární invazí (> 4), i když méně pravděpodobné, že bude mít mutaci BRAF
  • PTC s vaskulární invazí
  • Pokročilé onemocnění uzlin (jakákoli uzlina > 3 cm, > 4 uzliny nebo extranodální rozšíření)
  • BRAF+TERT promotorová mutace
  • Po operaci tyreoglobulin (TG) svědčící pro vzdálené metastázy
  • Vzdálená metastatická místa (pouze pro explorační rameno)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1
• Krevní tlak (TK) ≤ 140/90 mm Hg při screeningu s antihypertenzními léky nebo bez nich a žádná změna antihypertenziv během 1 týdne před zahájením léčby
• Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
• Normální funkce koagulace krve, jak dokládá mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5
• Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinemie nebo Gilbertova syndromu
• Alkalická fosfatáza (ALP), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, pokud má subjekt jaterní metastázy)
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na β-HCG v moči nebo séru do 7 dnů před podáním první studijní léčby

• Souhlas žen ve fertilním věku (WOCBP) a mužů ve fertilním věku* k používání účinné** metody antikoncepce** po dobu nejméně 3 měsíců před screeningem během 1 roku sledování studie.

  • Potenciální plodnost je definována tak, že nebyla chirurgicky sterilizována (muži a ženy) nebo nebyla bez menstruace déle než 1 rok (pouze ženy)

    • Účinná antikoncepce definovaná jako hormonální a/nebo bariérová antikoncepce
• Neanglicky mluvící osoby a dospělí postrádající schopnost vyjádřit souhlas nejsou z účasti vyloučeni

Kritéria vyloučení:

• Předchozí ošetření RAI
• Předchozí léčba anti-BRAF, anti-MEK, jako je sorafenib, dabrafenib, vemurafenib, enkorafenib, binimetinib, cobimetinib, trametinib, d selumitinib a další TKI, jako je použití lenvatinib, sunitinib, axitinib, cabozantenib, pazopanib
• Případy diferencovaného karcinomu štítné žlázy (DTC) s nízkým až středním rizikem (nemají vysoce rizikové rysy, jak je popsáno výše)
• Kontraindikace RAI
• Nediferencovaný nebo medulární (MTC) karcinom štítné žlázy
• Velká operace během 4 týdnů před první dávkou léčby
• Subjekty, které mají > 1 + proteinurii na vyšetření močovými proužky, podstoupí 24 hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Subjekty s bílkovinou v moči ≥ 1 g/24 h nebudou způsobilé
• Potřeba lokoregionální léčby, jako je chirurgie, externí záření nebo termoablace při zařazení
• Externí záření, pro rakovinu štítné žlázy, < 4 týdny před zahájením léčby
• Gastrointestinální malabsorpce nebo jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ovlivnit absorpci léků
• Městnavé srdeční selhání v anamnéze větší nebo rovné než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky léčby nebo srdeční arytmie spojená s významným kardiovaskulárním poškozením a nekontrolovanou hypertenzí
• Elektrokardiogram (EKG) s intervalem QT (QTc) ≥ 480 ms
• Aktivní hemoptýza (jasně červená krev v množství alespoň 0,5 čajové lžičky) během 2 měsíců před první dávkou léčby a jakékoli jiné aktivní krvácení, koagulopatie nebo patologický stav, který by mohl způsobit vysoké riziko krvácení
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Aktivní malignita (s výjimkou DTC nebo definitivně léčeného melanomu in-situ, bazálního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in-situ děložního čípku nebo močového měchýře) během posledních 24 měsíců
• Jakákoli anamnéza nebo doprovodný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil schopnost subjektu bezpečně dokončit protokol
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti s injekcí radiokontrastní látky během 12 týdnů před zařazením (lze zařadit po 12 týdnech)
• Předchozí anamnéza okluze retinální žíly
• Předchozí anamnéza závažné centrální retinopatie
• Známá přecitlivělost na studované léky nebo na kteroukoli pomocnou látku
• Jakýkoli jiný stav (včetně psychosociálního stavu), který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Jakákoli jiná podmínka, která by zkreslila výsledky studie
• Nesoulad
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)