Vemurafenibe e cobimetinibe para o tratamento de pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide de alto risco com mutação BRAFV600E

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado
• Disponibilidade para ser acompanhado por cerca de 14 meses
• Homens ou mulheres com idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
• Pacientes com carcinoma de tireoide de origem folicular (papilar, folicular ou de células de Hurthle)
• Mutação BRAFV600E positiva conhecida (determinada em uma análise anterior e/ou em amostras de tumor representativas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) ou em uma amostra de biópsia)

• Alto risco de recorrência de acordo com a diretriz da American Thyroid Association (ATA), definido como tendo uma ou mais das características abaixo:

  • Extensão extratireoidiana bruta
  • FTC com extensa invasão vascular (> 4), embora menos provável de ter mutação BRAF
  • PTC com invasão vascular
  • Doença nodal avançada de (qualquer nódulo >3 cm, >4 nódulos ou extensão extranodal)
  • Mutação do promotor BRAF + TERT
  • Tireoglobulina (TG) pós-operatória sugestiva de metástase à distância
  • Locais metastáticos distantes (apenas para braço exploratório)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
• Pressão arterial (PA) ≤ 140/90 mm Hg na triagem com ou sem medicamentos anti-hipertensivos e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes do início do tratamento
• Clearance de creatinina ≥ 50 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Função normal de coagulação sanguínea, conforme evidenciado por uma Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5
• Bilirrubina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), exceto hiperbilirrubinemia não conjugada ou síndrome de Gilbert
• Fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN se o indivíduo tiver metástases hepáticas)
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez β-HCG negativo na urina ou no soro nos 7 dias anteriores à administração do primeiro tratamento do estudo

• Acordo entre mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens com potencial para engravidar* para usar um método eficaz** de controle de natalidade** por pelo menos 3 meses antes da triagem durante 1 ano de acompanhamento do estudo.

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter menstruado por > 1 ano (apenas mulheres)

    • Controle de natalidade eficaz definido como contracepção hormonal e/ou de barreira
• Pessoas que não falam inglês e adultos sem capacidade de consentimento não são excluídas da participação

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio de RAI
• Tratamento prévio anti-BRAF, anti-MEK, como sorafenibe, dabrafenibe, vemurafenibe, encorafenibe, binimetinibe, cobimetinibe, trametinibe, d selumitinibe e outros TKIs como lenvatinibe, sunitinibe, axitinibe, cabozantenibe, vandatinibe, uso de pazopanibe
• Casos de câncer diferenciado de tireoide (CDT) de risco baixo a intermediário (sem as características de alto risco descritas acima)
• Contra-indicação RAI
• Carcinoma indiferenciado ou medular (CMT) da tireoide
• Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento
• Indivíduos com> 1 + proteinúria no teste de urina com tira reagente serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Indivíduos com proteína na urina ≥ 1 g/24 h não serão elegíveis
• Necessidade de tratamento locorregional, como cirurgia, radiação externa ou termoablação na inclusão
• Radiação por feixe externo, para câncer de tireoide, <4 semanas antes do início do tratamento
• Má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição que na opinião do investigador possa afetar a absorção dos medicamentos
• História de insuficiência cardíaca congestiva maior ou igual à Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose de tratamento, ou arritmia cardíaca associada a comprometimento cardiovascular significativo e hipertensão não controlada
• Eletrocardiograma (ECG) com intervalo QT (QTc) ≥ 480 mseg
• Hemoptise ativa (sangue vermelho vivo de pelo menos 0,5 colher de chá) nos 2 meses anteriores à primeira dose de tratamento e qualquer outro sangramento ativo, coagulopatia ou condição patológica que possa conferir um alto risco de sangramento
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Malignidade ativa (exceto CDT ou melanoma in situ tratado definitivamente, carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou bexiga) nos últimos 24 meses
• Qualquer história ou condição médica concomitante que, na opinião do investigador, possa comprometer a capacidade do sujeito de completar o protocolo com segurança
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Pacientes com injeção de agente de radiocontraste nas 12 semanas anteriores à inscrição (podem ser inscritos após 12 semanas)
• História prévia de oclusão da veia retiniana
• História prévia de retinopatia central grave
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes
• Qualquer outra condição (incluindo condição psicossocial) que possa, no julgamento do Investigador, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Qualquer outra condição que possa confundir os resultados do estudo
• Não conformidade
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)