Vemurafenib og Cobimetinib til behandling af patienter med højrisikodifferentieret skjoldbruskkirtelcarcinom med BRAFV600E-mutation

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant
• Lyst til at blive fulgt i ca. 14 måneder
• Mænd eller kvinder i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Patienter med skjoldbruskkirtelkarcinom af follikulær oprindelse (papillær, follikulær eller Hurthle-celle)
• Kendt positiv BRAFV600E-mutation (bestemt på en tidligere analyse og/eller på en repræsentativ formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve eller på en biopsiprøve)

• Høj risiko for tilbagefald i henhold til American Thyroid Association (ATA) retningslinjer defineret som havende en eller flere af nedenstående funktioner:

  • Grov ekstrathyroidal ekstension
  • FTC med omfattende vaskulær invasion (> 4), men mindre tilbøjelige til at have BRAF-mutation
  • PTC med vaskulær invasion
  • Avanceret nodal sygdom (enhver knude >3 cm, > 4 noder eller ekstra-nodal forlængelse)
  • BRAF+TERT-promotormutation
  • Post op thyroglobulin (TG), der tyder på fjernmetastaser
  • Fjerne metastatiske steder (kun for udforskende arm)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1
• Blodtryk (BP) ≤ 140/90 mm Hg ved screening med eller uden antihypertensiv medicin og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før behandlingsstart
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min i henhold til Cockcroft og Gault-formlen
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
• Normal blodkoagulationsfunktion som påvist af en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5
• Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) undtagen ukonjugeret hyperbilirubinæmi eller Gilberts syndrom
• Alkalisk fosfatase (ALP), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, hvis patienten har levermetastaser)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serum-β-HCG-graviditetstest inden for 7 dage før administrationen af ​​den første undersøgelsesbehandling

• Aftale mellem kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd i den fødedygtige alder* om at bruge en effektiv** præventionsmetode** i mindst 3 måneder før screening gennem 1 års undersøgelsesopfølgning.

  • Den fødedygtige potentiale defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder)

    • Effektiv prævention defineret som hormonprævention og/eller barriereprævention
• Ikke-engelsktalende personer og voksne, der mangler evnen til at give samtykke, er ikke udelukket fra deltagelse

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående RAI-behandling
• Tidligere anti-BRAF, anti-MEK behandling såsom sorafenib, dabrafenib, vemurafenib, encorafenib, binimetinib, cobimetinib, trametinib, d selumitinib og andre TKI'er som lenvatinib, sunitinib, axitinib, cabozantenib, vandatinib, pazopanib
• Tilfælde med lav til mellemrisiko differentieret skjoldbruskkirtelkræft (DTC) (ikke har højrisiko-egenskaberne som beskrevet ovenfor)
• RAI kontraindikation
• Udifferentieret eller medullært (MTC) karcinom i skjoldbruskkirtlen
• Større operation inden for 4 uger før den første dosis af behandlingen
• Forsøgspersoner, der har > 1 + proteinuri ved urinstikprøve, vil gennemgå 24 timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Forsøgspersoner med urinprotein ≥ 1 g/24 timer vil være udelukket
• Behov for lokoregional behandling såsom kirurgi, ekstern strålestråling eller termoablation ved inklusion
• Ekstern strålestråling, for skjoldbruskkirtelkræft, <4 uger før behandlingsstart
• Gastrointestinal malabsorption eller enhver anden tilstand, der efter investigatorens mening kan påvirke absorptionen af ​​lægemidlerne
• Anamnese med kongestiv hjertesvigt større eller lig med New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af behandlingen, eller hjertearytmi forbundet med signifikant kardiovaskulær svækkelse og ukontrolleret hypertension
• Elektrokardiogram (EKG) med QT-interval (QTc)-interval ≥ 480 msek.
• Aktiv hæmotyse (lyserødt blod på mindst 0,5 tsk) inden for 2 måneder før den første dosis af behandlingen og enhver anden aktiv blødning, koagulopati eller patologisk tilstand, der ville give en høj risiko for blødning
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Aktiv malignitet (undtagen DTC eller endeligt behandlet melanom in situ, basal- eller pladecellekarcinom i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller blæren) inden for de seneste 24 måneder
• Enhver historie med eller samtidig medicinsk tilstand, der efter investigatorens mening ville kompromittere forsøgspersonens evne til sikkert at fuldføre protokollen
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Patienter med en injektion af radiokontrastmiddel inden for 12 uger før indskrivning (kan tilmeldes efter 12 uger)
• Tidligere historie med retinal veneokklusion
• Tidligere historie med central alvorlig retinopati
• Kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlerne eller over for et eller flere af hjælpestofferne
• Enhver anden tilstand (inklusive psykosocial tilstand), der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Enhver anden tilstand, der ville forvirre undersøgelsesresultater
• Manglende overholdelse
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)