Vemurafenib y cobimetinib para el tratamiento de pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides de alto riesgo con mutación BRAFV600E

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado
• Voluntad de ser seguido durante unos 14 meses.
• Hombres o mujeres de ≥ 18 años al momento del consentimiento informado
• Pacientes con carcinoma de tiroides de origen folicular (papilar, folicular o de células de Hurthle)
• Mutación BRAFV600E positiva conocida (determinada en un análisis previo y/o en muestras tumorales representativas fijadas con formalina e incluidas en parafina (FFPE) o en una muestra de biopsia)

• Alto riesgo de recurrencia según las pautas de la Asociación Estadounidense de Tiroides (ATA), definido como tener una o más de las siguientes características:

  • Extensión extratiroidea macroscópica
  • FTC con invasión vascular extensa (> 4), aunque es menos probable que tenga mutación BRAF
  • PTC con invasión vascular
  • Enfermedad ganglionar avanzada de (cualquier ganglio >3 cm, >4 ganglios o extensión extraganglionar)
  • Mutación del promotor BRAF+TERT
  • Tiroglobulina (TG) posoperatoria sugestiva de metástasis a distancia
  • Sitios metastásicos a distancia (solo para el brazo exploratorio)
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1
• Presión arterial (PA) ≤ 140/90 mm Hg en el momento de la selección con o sin medicamentos antihipertensivos y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento
• Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Función normal de coagulación sanguínea como lo demuestra un índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5
• Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN), excepto en el caso de hiperbilirrubinemia no conjugada o síndrome de Gilbert
• Fosfatasa alcalina (ALP), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN si el sujeto tiene metástasis hepáticas)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de β-HCG en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración del primer tratamiento del estudio.

• Acuerdo de mujeres en edad fértil (WOCBP) y hombres en edad fértil* para utilizar un método anticonceptivo** eficaz** durante al menos 3 meses antes de la evaluación hasta 1 año de seguimiento del estudio.

  • Potencial fértil definido como no haber sido esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)

    • Un método anticonceptivo eficaz se define como anticoncepción hormonal y/o de barrera.
• Las personas que no hablan inglés y los adultos que no tienen capacidad para dar su consentimiento no están excluidos de la participación.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con RAI
• Tratamiento previo anti-BRAF, anti-MEK como sorafenib, dabrafenib, vemurafenib, encorafenib, binimetinib, cobimetinib, trametinib, d selumitinib y otros TKI como lenvatinib, sunitinib, axitinib, cabozantenib, vandatinib, pazopanib.
• Casos de cáncer de tiroides diferenciado (CDT) de riesgo bajo a intermedio (que no tienen las características de alto riesgo descritas anteriormente)
• Contraindicación de la RAI
• Carcinoma indiferenciado o medular (MTC) de tiroides
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento.
• Los sujetos que tengan> 1 + proteinuria en la prueba con tira reactiva de orina se someterán a una recolección de orina de 24 h para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteína en orina ≥ 1 g/24 h no serán elegibles.
• Necesidad de tratamiento locorregional como cirugía, radiación externa o termoablación en el momento de la inclusión.
• Radiación de haz externo, para el cáncer de tiroides, <4 semanas antes del inicio del tratamiento
• Malabsorción gastrointestinal o cualquier otra condición que a juicio del investigador pueda afectar la absorción de los fármacos.
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva mayor o igual a la Clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de tratamiento, o arritmia cardíaca asociada con deterioro cardiovascular significativo e hipertensión no controlada.
• Electrocardiograma (ECG) con intervalo QT (QTc) ≥ 480 mseg
• Hemoptisis activa (sangre de color rojo brillante de al menos 0,5 cucharadita) dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento y cualquier otro sangrado activo, coagulopatía o condición patológica que confiera un alto riesgo de sangrado.
• Infección activa que requiere terapia sistémica.
• Malignidad activa (excepto CDT, o melanoma in situ tratado definitivamente, carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, o carcinoma in situ del cuello uterino o la vejiga) en los últimos 24 meses
• Cualquier historial o condición médica concomitante que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del sujeto para completar el protocolo de manera segura.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Pacientes con una inyección de agente de contraste de radio dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción (se pueden inscribir después de 12 semanas)
• Historia previa de oclusión de la vena retiniana.
• Historia previa de retinopatía central grave.
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes.
• Cualquier otra condición (incluida la condición psicosocial) que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Cualquier otra condición que pudiera confundir los resultados del estudio.
• Incumplimiento
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, tal vez no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidas las cuestiones de cumplimiento relacionadas con la viabilidad/logística)