Vemurafenib und Cobimetinib zur Behandlung von Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom mit hohem Risiko und BRAFV600E-Mutation

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder seines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters
• Bereitschaft zur Betreuung für ca. 14 Monate
• Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Patienten mit Schilddrüsenkarzinom follikulären Ursprungs (Papillen-, Follikel- oder Hurthle-Zellen)
• Bekannte positive BRAFV600E-Mutation (bestimmt anhand einer früheren Analyse und/oder anhand repräsentativer formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Tumorproben oder anhand einer Biopsieprobe)

• Ein hohes Risiko für ein erneutes Auftreten gemäß der Richtlinie der American Thyroid Association (ATA), definiert als das Vorliegen eines oder mehrerer der folgenden Merkmale:

  • Grobe extrathyroidale Ausdehnung
  • FTC mit ausgedehnter Gefäßinvasion (> 4), allerdings mit geringerer Wahrscheinlichkeit einer BRAF-Mutation
  • PTC mit Gefäßinvasion
  • Fortgeschrittene Knotenerkrankung (jeder Knoten > 3 cm, > 4 Knoten oder extranodale Erweiterung)
  • Mutation des BRAF+TERT-Promotors
  • Postoperatives Thyreoglobulin (TG) weist auf eine Fernmetastasierung hin
  • Entfernte Metastasenstellen (nur für den Sondierungsarm)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1
• Blutdruck (BP) ≤ 140/90 mm Hg beim Screening mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb einer Woche vor Behandlungsbeginn
• Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min gemäß der Formel von Cockcroft und Gault
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L
• Normale Blutgerinnungsfunktion, nachgewiesen durch eine International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5
• Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie oder Gilbert-Syndrom
• Alkalische Phosphatase (ALP), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN, wenn der Patient Lebermetastasen hat)
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung der ersten Studienbehandlung ein negativer Urin- oder Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest vorliegen

• Zustimmung von Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männern im gebärfähigen Alter*, vor dem Screening mindestens 3 Monate lang eine wirksame** Methode zur Empfängnisverhütung** anzuwenden, bis hin zur einjährigen Nachuntersuchung.

  • Als gebärfähiges Potenzial gilt, dass sie nicht chirurgisch sterilisiert wurden (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht frei von der Menstruation waren (nur Frauen).

    • Wirksame Empfängnisverhütung ist definiert als hormonelle und/oder Barriere-Kontrazeption
• Nicht englischsprachige Personen und nicht einwilligungsfähige Erwachsene sind von der Teilnahme nicht ausgeschlossen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige RAI-Behandlung
• Vorherige Anti-BRAF- und Anti-MEK-Behandlung wie Sorafenib, Dabrafenib, Vemurafenib, Encorafenib, Binimetinib, Cobimetinib, Trametinib, Selumitinib und andere TKIs wie Lenvatinib, Sunitinib, Axitinib, Cabozantenib, Vandatinib, Pazopanib
• Fälle von differenziertem Schilddrüsenkrebs (DTC) mit niedrigem bis mittlerem Risiko (ohne die oben beschriebenen Hochrisikomerkmale)
• RAI-Kontraindikation
• Undifferenziertes oder medulläres (MTC) Karzinom der Schilddrüse
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis
• Probanden mit > 1 + Proteinurie beim Urinmessstabtest werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Probanden mit Urinprotein ≥ 1 g/24 h sind nicht teilnahmeberechtigt
• Notwendigkeit einer lokoregionären Behandlung wie Operation, externe Bestrahlung oder Thermoablation bei Einschluss
• Externe Bestrahlung bei Schilddrüsenkrebs, <4 Wochen vor Behandlungsbeginn
• Gastrointestinale Malabsorption oder jede andere Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Absorption der Arzneimittel beeinträchtigen könnte
• Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz größer oder gleich der Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Behandlungsdosis oder Herzrhythmusstörungen in Verbindung mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung und unkontrolliertem Bluthochdruck
• Elektrokardiogramm (EKG) mit QT-Intervall (QTc)-Intervall ≥ 480 ms
• Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffeln) innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Behandlungsdosis und jede andere aktive Blutung, Koagulopathie oder pathologische Erkrankung, die ein hohes Blutungsrisiko mit sich bringen würde
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Aktive Malignität (außer DTC oder definitiv behandeltes Melanom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder der Blase) innerhalb der letzten 24 Monate
• Jede Vorgeschichte oder begleitende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, das Protokoll sicher abzuschließen
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Patienten mit einer Injektion eines Röntgenkontrastmittels innerhalb von 12 Wochen vor der Einschreibung (Einschreibung nach 12 Wochen möglich)
• Vorgeschichte eines Netzhautvenenverschlusses
• Vorgeschichte einer zentralen schweren Retinopathie
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente oder einen der sonstigen Bestandteile
• Jeder andere Zustand (einschließlich psychosozialer Zustand), der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
• Jede andere Erkrankung, die die Studienergebnisse verfälschen würde
• Nichteinhaltung
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Problemen im Zusammenhang mit Durchführbarkeit/Logistik)