Vemurafenib og Cobimetinib for behandling av pasienter med høyrisiko differensiert skjoldbruskkarsinom med BRAFV600E-mutasjon

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant
• Vilje til å bli fulgt i ca 14 måneder
• Menn eller kvinner i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Pasienter med skjoldbruskkarsinom av follikulær opprinnelse (papillær, follikulær eller Hurthle-celle)
• Kjent positiv BRAFV600E-mutasjon (bestemt på en tidligere analyse og/eller på en representativ formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorprøve eller på en biopsiprøve)

• Høy risiko for tilbakefall i henhold til American Thyroid Association (ATA) retningslinjer definert som å ha en eller flere av funksjonene nedenfor:

  • Grov ekstrathyroidal ekstensjon
  • FTC med omfattende vaskulær invasjon (> 4), men mindre sannsynlighet for å ha BRAF-mutasjon
  • PTC med vaskulær invasjon
  • Avansert knutesykdom av (enhver knute >3 cm, > 4 knuter eller ekstra-nodal forlengelse)
  • BRAF+TERT-promotermutasjon
  • Post-op tyroglobulin (TG) som tyder på fjernmetastaser
  • Fjerne metastatiske steder (kun for utforskende arm)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1
• Blodtrykk (BP) ≤ 140/90 mm Hg ved screening med eller uten antihypertensive medisiner og ingen endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før behandlingsstart
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min i henhold til Cockcroft og Gault-formelen
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
• Normal blodkoagulasjonsfunksjon som dokumentert av en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5
• Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) bortsett fra ukonjugert hyperbilirubinemi eller Gilberts syndrom
• Alkalisk fosfatase (ALP), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN hvis personen har levermetastaser)
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serum-β-HCG-graviditetstest innen 7 dager før administrering av den første studiebehandlingen

• Enighet mellom kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn i fertil alder* om å bruke en effektiv** prevensjonsmetode** i minst 3 måneder før screening gjennom 1 års studieoppfølging.

  • Fertilitet definert som ikke kirurgisk sterilisert (menn og kvinner) eller har ikke vært fri for menstruasjon i > 1 år (kun kvinner)

    • Effektiv prevensjon definert som hormonell og/eller barriereprevensjon
• Ikke-engelsktalende personer og voksne som mangler evne til å samtykke er ikke utelukket fra deltakelse

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere RAI-behandling
• Tidligere anti-BRAF, anti-MEK-behandling som sorafenib, dabrafenib, vemurafenib, encorafenib, binimetinib, cobimetinib, trametinib, d selumitinib og andre TKI-er som lenvatinib, sunitinib, axitinib, cabozantenib, vandatinib, pazopanib
• Lav til middels risikodifferensiert skjoldbruskkjertelkreft (DTC) tilfeller (som ikke har høyrisikofunksjonene som beskrevet ovenfor)
• RAI kontraindikasjon
• Udifferensiert eller medullært (MTC) karsinom i skjoldbruskkjertelen
• Større operasjon innen 4 uker før første dose av behandlingen
• Personer som har > 1 + proteinuri ved urinprøvepinnen vil gjennomgå 24 timers urinsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri. Personer med urinprotein ≥ 1 g/24 timer vil ikke være kvalifisert
• Behov for lokoregional behandling som kirurgi, ekstern strålestråling eller termoablasjon ved inklusjon
• Ekstern strålestråling, for kreft i skjoldbruskkjertelen, <4 uker før behandlingsstart
• Gastrointestinal malabsorpsjon eller enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening kan påvirke absorpsjonen av legemidlene
• Anamnese med kongestiv hjertesvikt større eller lik New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter første dose av behandlingen, eller hjertearytmi assosiert med betydelig kardiovaskulær svekkelse og ukontrollert hypertensjon
• Elektrokardiogram (EKG) med QT-intervall (QTc)-intervall ≥ 480 msek
• Aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst 0,5 teskje) innen 2 måneder før den første dosen av behandlingen og enhver annen aktiv blødning, koagulopati eller patologisk tilstand som vil gi høy risiko for blødning
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Aktiv malignitet (unntatt DTC, eller definitivt behandlet melanom in situ, basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen eller blæren) i løpet av de siste 24 månedene
• Enhver historie med eller samtidig medisinsk tilstand som, etter etterforskerens mening, ville kompromittere forsøkspersonens evne til å fullføre protokollen på en sikker måte
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Pasienter med en injeksjon av radiokontrastmiddel innen 12 uker før påmelding (kan meldes inn etter 12 uker)
• Tidligere historie med retinal veneokklusjon
• Tidligere historie med sentral alvorlig retinopati
• Kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentene eller overfor noen av hjelpestoffene
• Enhver annen tilstand (inkludert psykososial tilstand) som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Enhver annen tilstand som ville forvirre studieresultatene
• Avvik
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)