Vemurafenib e Cobimetinib per il trattamento di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide ad alto rischio con mutazione BRAFV600E

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato
• Disponibilità a essere seguito per circa 14 mesi
• Maschi o femmine di età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• Pazienti con carcinoma della tiroide di origine follicolare (papillare, follicolare o a cellule di Hurthle)
• Mutazione BRAFV600E positiva nota (determinata su un'analisi precedente e/o su campioni rappresentativi di tumore fissato in formalina incluso in paraffina (FFPE) o su un campione bioptico)

• Alto rischio di recidiva secondo le linee guida dell'American Thyroid Association (ATA), definito come avente una o più delle seguenti caratteristiche:

  • Estensione extratiroidea macroscopica
  • FTC con estesa invasione vascolare (> 4), sebbene con meno probabilità di avere la mutazione BRAF
  • PTC con invasione vascolare
  • Malattia nodale avanzata di (qualsiasi nodo > 3 cm, > 4 nodi o estensione extra-nodale)
  • Mutazione del promotore BRAF+TERT
  • Post operatorio tireoglobulina (TG) indicativo di metastasi a distanza
  • Siti metastatici a distanza (solo per braccio esplorativo)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1
• Pressione arteriosa (PA) ≤ 140/90 mmHg allo screening con o senza farmaci antipertensivi e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento
• Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft e Gault
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
• Normale funzione di coagulazione del sangue evidenziata da un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5
• Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata o della sindrome di Gilbert
• Fosfatasi alcalina (ALP), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN se il soggetto ha metastasi epatiche)
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo per la β-HCG nelle urine o nel siero entro 7 giorni prima della somministrazione del primo trattamento in studio

• Accordo da parte delle donne in età fertile (WOCBP) e degli uomini in età fertile* di utilizzare un metodo contraccettivo** efficace** per almeno 3 mesi prima dello screening durante 1 anno di follow-up dello studio.

  • Potenziale fertile definita come non sterilizzati chirurgicamente (uomini e donne) o non esenti da mestruazioni per > 1 anno (solo donne)

    • Controllo delle nascite efficace definito come contraccezione ormonale e/o di barriera
• Le persone che non parlano inglese e gli adulti privi di capacità di consenso non sono esclusi dalla partecipazione

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con radioiodio
• Precedente trattamento anti-BRAF, anti-MEK come sorafenib, dabrafenib, vemurafenib, encorafenib, binimetinib, cobimetinib, trametinib, d selumitinib e altri TKI come lenvatinib, sunitinib, axitinib, cabozantenib, vandatinib, uso di pazopanib
• Casi di cancro differenziato della tiroide (DTC) a rischio da basso a intermedio (che non presentano le caratteristiche di alto rischio descritte sopra)
• Controindicazione RAI
• Carcinoma indifferenziato o midollare (MTC) della tiroide
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento
• I soggetti con > 1 + proteinuria al test delle urine con dipstick verranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteine ​​urinarie ≥ 1 g/24 ore non saranno idonei
• Necessità di trattamenti locoregionali come chirurgia, radioterapia a fasci esterni o termoablazione all'inclusione
• Radiazione a fascio esterno, per cancro alla tiroide, <4 settimane prima dell'inizio del trattamento
• Malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe influenzare l'assorbimento dei farmaci
• Storia di insufficienza cardiaca congestizia maggiore o uguale alla classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico o ictus entro 6 mesi dalla prima dose di trattamento o aritmia cardiaca associata a significativo danno cardiovascolare e ipertensione non controllata
• Elettrocardiogramma (ECG) con intervallo QT (QTc) ≥ 480 msec
• Emottisi attiva (sangue rosso vivo di almeno 0,5 cucchiaini) entro 2 mesi prima della prima dose di trattamento e qualsiasi altro sanguinamento attivo, coagulopatia o condizione patologica che conferirebbe un alto rischio di sanguinamento
• Infezione attiva che richiede terapia sistemica
• Tumori maligni attivi (eccetto DTC o melanoma in situ trattato definitivamente, carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice o della vescica) negli ultimi 24 mesi
• Qualsiasi storia o condizione medica concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del soggetto di completare in sicurezza il protocollo
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Pazienti che hanno ricevuto un'iniezione di mezzo di contrasto radioattivo nelle 12 settimane precedenti l'arruolamento (possono essere arruolati dopo 12 settimane)
• Anamnesi precedente di occlusione della vena retinica
• Anamnesi pregressa di retinopatia centrale grave
• Ipersensibilità nota ai farmaci in studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Qualsiasi altra condizione (inclusa la condizione psicosociale) che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Qualsiasi altra condizione che possa confondere i risultati dello studio
• Inadempienza
• Potenziali partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)