Вемурафениб и кобиметиниб для лечения пациентов с дифференцированной карциномой щитовидной железы высокого риска с мутацией BRAFV600E

Критерии включения:

• Документированное информированное согласие участника и/или его законного представителя
• Готовность следовать в течение примерно 14 месяцев.
• Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет на момент информированного согласия
• Пациенты с раком щитовидной железы фолликулярного происхождения (папиллярный, фолликулярный или из клеток Гюрта)
• Известная положительная мутация BRAFV600E (определенная на основе предыдущего анализа и/или на репрезентативных образцах опухолей, фиксированных формалином и залитых в парафин (FFPE), или на образце биопсии)

• Высокий риск рецидива согласно рекомендациям Американской ассоциации щитовидной железы (ATA) определяется как наличие одного или нескольких из следующих признаков:

  • Массовое экстратиреоидное расширение
  • FTC с обширной сосудистой инвазией (> 4), хотя вероятность наличия мутации BRAF меньшая.
  • ПТК с сосудистой инвазией
  • Распространенное заболевание узлов (любой узел >3 см, > 4 узлов или экстраузловое расширение)
  • Мутация промотора BRAF+TERT
  • Послеоперационный тиреоглобулин (ТГ), указывающий на отдаленные метастазы
  • Отдаленные метастазы (только для исследовательской группы)
• Состояние работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
• Артериальное давление (АД) ≤ 140/90 мм рт. ст. при скрининге с применением антигипертензивных препаратов или без них и отсутствие изменений в приеме антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до начала лечения.
• Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта.
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109/л
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
• Нормальная функция свертывания крови, о чем свидетельствует международное нормализованное соотношение (МНО) ≤ 1,5.
• Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии или синдрома Жильбера.
• Щелочная фосфатаза (ЩФ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН (≤ 5 × ВГН, если у субъекта есть метастазы в печени)
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ в моче или сыворотке крови в течение 7 дней до назначения первого исследуемого препарата.

• Соглашение женщин детородного возраста (WOCBP) и мужчин детородного возраста* об использовании эффективного** метода контроля над рождаемостью** в течение как минимум 3 месяцев до скрининга в течение 1 года наблюдения за исследованием.

  • Потенциал деторождения определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций в течение > 1 года (только женщины)

    • Эффективный контроль над рождаемостью определяется как гормональная и/или барьерная контрацепция.
• Лица, не говорящие по-английски, и взрослые, неспособные дать согласие, не исключаются из участия.

Критерий исключения:

• Предыдущее лечение РАИ
• Предыдущее лечение анти-BRAF, анти-MEK, такое как сорафениб, дабрафениб, вемурафениб, энкорафениб, биниметиниб, кобиметиниб, траметиниб, d-селумитиниб и другие ИТК, такие как ленватиниб, сунитиниб, акситиниб, кабозантениб, вандатиниб, применение пазопаниба.
• Случаи дифференцированного рака щитовидной железы (DTC) с низким и средним риском (без признаков высокого риска, как описано выше)
• Противопоказания к РАИ
• Недифференцированный или медуллярный (МТС) рак щитовидной железы
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первой дозы лечения.
• Субъекты, имеющие > 1 + протеинурию при тестировании мочи с помощью тест-полоски, должны пройти 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Субъекты с содержанием белка в моче ≥ 1 г/24 часа не допускаются к участию в программе.
• Необходимость локорегионарного лечения, такого как хирургическое вмешательство, внешнее лучевое облучение или термоабляция при включении.
• Внешнее лучевое облучение при раке щитовидной железы менее чем за 4 недели до начала лечения.
• Желудочно-кишечная мальабсорбция или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на всасывание лекарств.
• Застойная сердечная недостаточность в анамнезе, превышающая класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы лечения, или сердечная аритмия, связанная со значительными сердечно-сосудистыми нарушениями и неконтролируемой гипертензией.
• Электрокардиограмма (ЭКГ) с интервалом QT (QTc) ≥ 480 мс
• Активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее 0,5 чайной ложки) в течение 2 месяцев до приема первой дозы лечения и любое другое активное кровотечение, коагулопатия или патологическое состояние, которые могут обусловить высокий риск кровотечения.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Активное злокачественное новообразование (за исключением DTC или окончательно пролеченной меланомы in-situ, базально- или плоскоклеточного рака кожи или рака in-situ шейки матки или мочевого пузыря) в течение последних 24 месяцев.
• Любой анамнез или сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность субъекта безопасно завершить протокол.
• Женщины, беременные или кормящие грудью
• Пациенты, получившие инъекцию радиоконтрастного вещества в течение 12 недель до включения в исследование (могут быть включены в программу через 12 недель)
• Предыдущая история окклюзии вен сетчатки
• Предыдущая история центральной серьезной ретинопатии
• Известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или к любому из вспомогательных веществ.
• Любое другое состояние (включая психосоциальное состояние), которое, по мнению исследователя, может стать препятствием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Любое другое состояние, которое может исказить результаты исследования.
• Несоответствие
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соответствия, связанные с технико-экономическим обоснованием/логистикой)