Vemurafenib en Cobimetinib voor de behandeling van patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom met hoog risico en BRAFV600E-mutatie

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger
• Bereidheid om ongeveer 14 maanden gevolgd te worden
• Mannen of vrouwen die ≥ 18 jaar oud zijn op het moment van geïnformeerde toestemming
• Patiënten met schildkliercarcinoom van folliculaire oorsprong (papillair, folliculair of Hurthle-cel)
• Bekende positieve BRAFV600E-mutatie (bepaald op basis van een eerdere analyse en/of op representatieve in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumormonsters of op een biopsiemonster)

• Hoog risico op herhaling volgens de richtlijnen van de American Thyroid Association (ATA), gedefinieerd als een of meer van de onderstaande kenmerken:

  • Bruto extrathyroïdale extensie
  • FTC met uitgebreide vasculaire invasie (> 4), hoewel minder waarschijnlijk een BRAF-mutatie
  • PTC met vasculaire invasie
  • Gevorderde nodale ziekte van (elke knoop > 3 cm, > 4 klieren of extra-nodale extensie)
  • BRAF+TERT-promotermutatie
  • Postoperatief thyroglobuline (TG), wijzend op metastasen op afstand
  • Metastatische locaties op afstand (alleen voor de verkennende arm)
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 1
• Bloeddruk (BP) ≤ 140/90 mm Hg bij screening met of zonder antihypertensiva en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week vóór aanvang van de behandeling
• Creatinineklaring ≥ 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft en Gault
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l
• Normale bloedstollingsfunctie zoals blijkt uit een International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5
• Bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), behalve voor ongeconjugeerde hyperbilirubinemie of het syndroom van Gilbert
• Alkalische fosfatase (ALP), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN als de proefpersoon levermetastasen heeft)
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste onderzoeksbehandeling een negatieve urine- of serum β-HCG-zwangerschapstest ondergaan

• Overeenstemming tussen vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) en mannen die zwanger kunnen worden* om een ​​effectieve** anticonceptiemethode** te gebruiken gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening tot en met 1 jaar follow-up van het onderzoek.

  • Mogelijkheid om zwanger te worden gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd zijn (mannen en vrouwen) of niet langer dan 1 jaar vrij zijn van menstruatie (alleen vrouwen)

    • Effectieve anticonceptie gedefinieerd als hormonale en/of barrière-anticonceptie
• Niet-Engelssprekende personen en volwassenen die geen toestemming kunnen geven, zijn niet uitgesloten van deelname

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere RAI-behandeling
• Eerdere anti-BRAF-, anti-MEK-behandeling zoals sorafenib, dabrafenib, vemurafenib, encorafenib, binimetinib, cobimetinib, trametinib, d-selumitinib en andere TKI's zoals lenvatinib, sunitinib, axitinib, cabozantenib, vandatinib, gebruik van pazopanib
• Gevallen van gedifferentieerde schildklierkanker (DTC) met een laag tot middelmatig risico (zonder de hoogrisicokenmerken zoals hierboven beschreven)
• RAI-contra-indicatie
• Ongedifferentieerd of medullair (MTC) carcinoom van de schildklier
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis behandeling
• Bij proefpersonen met > 1 + proteïnurie bij het testen van de urine met een dipstick, wordt gedurende 24 uur urine verzameld voor kwantitatieve beoordeling van de proteïnurie. Proefpersonen met urine-eiwit ≥ 1 g/24 uur komen niet in aanmerking
• Noodzaak van locoregionale behandeling zoals een operatie, uitwendige bestraling of thermoablatie bij opname
• Uitwendige bestraling, voor schildklierkanker, <4 weken vóór aanvang van de behandeling
• Gastro-intestinale malabsorptie of enige andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de absorptie van de geneesmiddelen zou kunnen beïnvloeden
• Voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter of gelijk aan New York Heart Association (NYHA) klasse II, instabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis behandeling, of hartritmestoornissen geassocieerd met significante cardiovasculaire stoornissen en ongecontroleerde hypertensie
• Elektrocardiogram (ECG) met QT-interval (QTc)-interval ≥ 480 msec
• Actieve bloedspuwing (helder rood bloed van ten minste 0,5 theelepel) binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling en elke andere actieve bloeding, coagulopathie of pathologische aandoening die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengt
• Actieve infectie die systemische therapie vereist
• Actieve maligniteit (behalve DTC, of ​​definitief behandeld melanoom in situ, basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoma in situ van de baarmoederhals of blaas) in de afgelopen 24 maanden
• Elke voorgeschiedenis van of bijkomende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om het protocol veilig te voltooien in gevaar zou brengen
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Patiënten die binnen 12 weken vóór inschrijving een injectie met radiocontrastmiddel hebben gekregen (kan na 12 weken worden ingeschreven)
• Voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie
• Voorgeschiedenis van centrale ernstige retinopathie
• Bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of voor één van de hulpstoffen
• Elke andere aandoening (inclusief psychosociale aandoening) die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren vanwege veiligheidsproblemen bij klinische onderzoeksprocedures
• Elke andere aandoening die de onderzoeksresultaten zou verwarren
• Niet-naleving
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om aan alle onderzoeksprocedures te voldoen (inclusief nalevingskwesties met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)