Studie hodnocení Xevinapantu u pacientů před operací s recidivujícím gliomem vysokého stupně (rHGG)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ≥ 18 let (nebo na základě zákonné věkové hranice pro dospělé v dané zemi) v den podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
• Pacient musí mít histologicky potvrzenou diagnózu: gliom III nebo IV stupně WHO nebo glioblastom nebo gliosarkom. Tato definice také zahrnuje anaplastický astrocytom, anaplastický oligodendrogliom a anaplastický smíšený gliom.
• Radiografický důkaz recidivy nádoru.
• Nádor zvyšující kontrast, který je vhodný k chirurgické resekci
• Pacient musí být schopen rozumět a ochoten podepsat informovaný souhlas.
• Pacient musí mít Karnofského výkonnostní stav (KPS) ≥70 nebo výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 nebo 1.
• Je schopen polykat tekutiny nebo má zavedenou adekvátně fungující přívodní trubici, gastrostomii nebo jejunostomii.
• Přiměřená hematologická, renální a jaterní funkce podle protokolu.
• Ženy ve fertilním věku (podle doporučení Clinical Trial Facilitation Group) musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru a nesmí kojit. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod od podpisu ICF do 6 měsíců po posledním podání chemoterapie nebo 3 měsíce po poslední dávce xevinapantu. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí souhlasit s použitím kondomu a spermicidu z ICF signatury do 6 měsíců po posledním podání chemoterapie nebo 3 měsíce po poslední dávce xevinapantu. Vzhledem k tomu, že mužský kondom a spermicid nejsou vysoce účinnou antikoncepční metodou, vyžaduje se, aby partnerky mužského subjektu během tohoto období používaly vysoce účinné antikoncepční metody. Muži se musí zdržet darování spermatu během klinické studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání chemoterapie nebo 3 měsíce po poslední dávce xevinapantu. Pokud se tak nestalo dříve, doporučuje se kryokonzervace spermatu před podáním chemoterapie nebo xevinapantu pacientům mužského pohlaví, kteří si přejí mít děti.
• Subjekt může nebo nemusí mít archivované biopsie primárního nádoru nebo chirurgické vzorky nebo biopsie recidivujícího nádoru pro explorativní translační studie. Do studií biomarkerů/PD zapíšeme minimálně 4–6 subjektů s archivní tkání. Pro osoby s archivní tkání by mělo být k dispozici alespoň 10 nebarvených tkáňových sklíček FFPE nebo tkáňový blok pro zařazení. Pokud je k dispozici méně materiálu, subjekt může být stále způsobilý po projednání s hlavním zkoušejícím, který posoudí a potvrdí, že je dostatek materiálu pro klíčová hodnocení.

Kritéria vyloučení:

• Použijte do 14 dnů před randomizací nebo požadavkem na pokračující léčbu jakýmkoliv lékem (léky) na seznamu zakázaných léků (viz „zakázaná souběžná léčiva“ v části 6.5).
• Známá anamnéza infekce HIV. Není-li v anamnéze HIV neznámá, je třeba provést screeningový test na HIV a vyloučit subjekty s pozitivní sérologií na HIV-1/2.
• Známá chronicky aktivní infekce HBV nebo HCV. Pokud je stav neznámý, mají být provedeny následující testy a subjekty s pozitivní sérologií musí být vyloučeny: A) Screeningové testy HBV: jak HBV sAg, tak Core IgG proti HepB. B) HCV screeningové testy: jak HCV-protilátka, tak pozitivní virová zátěž HCV-RNA pomocí PCR.
• Jiné infekce (virové a/nebo bakteriální a/nebo mykotické) vyžadující systémovou léčbu.
• Živé atenuované vakcinace do 30 dnů před prvním podáním hodnocené léčby.
• Probíhající nekontrolovaná infekce vyžadující intravenózní antibiotickou léčbu během 1 týdne před randomizací.
• Zdokumentovaný úbytek hmotnosti > 10 % během posledních 4 týdnů před randomizací (pokud nejsou provedena adekvátní opatření pro nutriční podporu), NEBO plazmatický albumin < 3,0 g/dl. Během 2 týdnů před randomizací nejsou povoleny žádné transfuze albuminu.
• Aktivní nekontrolované zánětlivé onemocnění (včetně revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes, Sjögrenova syndromu, těžké rozsáhlé psoriázy a dalších autoimunitních onemocnění) vyžadující pokračující léčbu anti-TNF léky.
• Jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval, kterou nelze vysadit nebo nahradit bezpečnou alternativní léčbou do 7 dnů před zahájením léčby.
• Známá alergie na Xevinapant nebo jakoukoli pomocnou látku, o které je známo, že je přítomna v aktivní formulaci.
• Nekompenzovaná nebo symptomatická jaterní cirhóza (Child-Pugh skóre: B nebo C).
• Léčba zkoumanou látkou nebo použití zkoušeného zařízení do 4 týdnů od první dávky studované léčby.
• Známá gastrointestinální porucha s klinicky zjištěným malabsorpčním syndromem a velkým gastrointestinálním chirurgickým zákrokem, který může omezit perorální absorpci.
• Aktivní gastrointestinální krvácení nebo jakékoli jiné nekontrolované krvácení vyžadující více než 2 transfuze červených krvinek nebo 4 jednotky komprimovaných červených krvinek během 4 týdnů před randomizací.
• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících: A) Přetrvávající nebo anamnéza nekontrolované nebo symptomatické ischemické myokardiopatie během 6 měsíců před randomizací. B) Známá ejekční frakce levé komory <50 %, hypertrofie levé komory, ventrikulární arytmie, bradykardie (srdeční frekvence < 50 tepů/min). C) Anamnéza infarktu myokardu nebo těžké/nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před randomizací. D) New York Heart Association stupeň ≥ 3 městnavé srdeční selhání. E) Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu. F) Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu. G) Symptomatická plicní embolie během 6 měsíců před randomizací. H) Probíhající nebo známá anamnéza tranzitorních ischemických ataků nebo cévní mozkové příhody během 6 měsíců před randomizací. I) QTc pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) interval > 470 ms.
• Symptomatické plicní onemocnění vyžadující nepřetržitý nebo přerušovaný přívod kyslíku.
• Anamnéza jiné malignity během posledních 3 let před randomizací, s výjimkou kompletně resekovaného nemelanomového kožního karcinomu mimo oblast hlavy a krku nebo kompletně resekovaného karcinomu prsu stadia I nebo kompletně resekovaného in situ nesvalového invazivního močového měchýře karcinomy děložního čípku a/nebo dělohy.
• Jakýkoli pokračující stav nebo porucha před randomizací, včetně zneužívání drog (léků) nebo alkoholu, které by podle úsudku zkoušejícího učinily pacienta nevhodným pro vstup do studie nebo znemožnily jeho/její schopnost dodržovat postupy studie.