Studie zur Bewertung von Xevinapant bei präoperativen Patienten mit rezidivierendem hochgradigem Gliom (rHGG)

Einschlusskriterien:

• Mann oder Frau ≥ 18 Jahre alt (oder basierend auf der gesetzlichen Altersgrenze des Landes für Erwachsene) am Tag der Unterzeichnung des Formulars zur Einwilligung nach Aufklärung (ICF).
• Der Patient muss eine histologisch bestätigte Diagnose eines Glioms oder Glioblastoms oder Gliosarkoms vom WHO-Grad III oder IV haben. Diese Definition umfasst auch anaplastisches Astrozytom, anaplastisches Oligodendrogliom und anaplastisches gemischtes Gliom.
• Röntgenologischer Nachweis eines Tumorrezidivs.
• Kontrastverstärkender Tumor, der einer chirurgischen Resektion zugänglich ist
• Der Patient muss verstehen können und bereit sein, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Der Patient muss einen Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) von ≥70 oder einen Eastern Cooperative Oncology Group-Leistungsstatus (ECOG PS) von 0 oder 1 haben.
• Kann Flüssigkeiten schlucken oder verfügt über eine ausreichend funktionierende Ernährungssonde, Gastrostomie oder Jejunostomie.
• Angemessene hämatologische, Nieren- und Leberfunktion gemäß Protokoll.
• Frauen im gebärfähigen Alter (gemäß den Empfehlungen der Clinical Trial Facilitation Group) müssen beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ab der ICF-Unterzeichnung bis 6 Monate nach der letzten Chemotherapie bzw. 3 Monate nach der letzten Xevinapant-Dosis der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden zustimmen. Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen der Verwendung von Kondomen und Spermiziden ab der ICF-Unterschrift bis 6 Monate nach der letzten Chemotherapie oder 3 Monate nach der letzten Xevinapant-Dosis zustimmen. Da Kondome und Spermizide für den Mann keine hochwirksame Verhütungsmethode darstellen, ist es erforderlich, dass die Partnerinnen eines männlichen Probanden während dieses Zeitraums hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Männliche Probanden müssen während der klinischen Studie und für 6 Monate nach der letzten Chemotherapie bzw. 3 Monate nach der letzten Xevinapant-Dosis auf eine Samenspende verzichten. Sofern noch nicht geschehen, wird männlichen Patienten mit Kinderwunsch eine Kryokonservierung der Spermien vor der Chemotherapie oder Xevinapant empfohlen.
• Das Subjekt verfügt möglicherweise über archivierte Primärtumorbiopsien oder chirurgische Proben oder Biopsien von Rezidivtumoren für explorative translationale Studien. Wir werden mindestens 4-6 Probanden mit Archivgewebe für Biomarker-/PD-Studien einschreiben. Für diejenigen mit Archivgewebe sollten mindestens 10 ungefärbte FFPE-Gewebeobjektträger oder ein Gewebeblock für die Registrierung verfügbar sein. Wenn weniger Material verfügbar ist, könnte der Proband nach Rücksprache mit dem Hauptforscher dennoch förderfähig sein, der beurteilt und bestätigt, dass ausreichend Material für wichtige Bewertungen vorhanden ist.

Ausschlusskriterien:

• Anwendung innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung oder der Notwendigkeit einer weiteren Behandlung mit einem oder mehreren Arzneimitteln auf der Liste der verbotenen Arzneimittel (siehe „Verbotene Begleitmedikamente“ in Abschnitt 6.5).
• Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion. Bei unbekannter HIV-Vorgeschichte ist ein HIV-Screening-Test durchzuführen und Personen mit positiver Serologie für HIV-1/2 müssen ausgeschlossen werden.
• Bekannte chronisch aktive HBV- oder HCV-Infektion. Bei unbekanntem Status sind die folgenden Tests durchzuführen und Personen mit positiver Serologie müssen auszuschließen: A) HBV-Screeningtests: sowohl HBV sAg als auch Anti-HepB-Core-IgG. B) HCV-Screeningtests: sowohl HCV-Antikörper als auch HCV-RNA mit positiver Viruslast mittels PCR.
• Andere Infektionen (viral und/oder bakteriell und/oder mykotisch), die eine systemische Behandlung erfordern.
• Abgeschwächte Lebendimpfungen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung der Prüfbehandlung.
• Anhaltende unkontrollierte Infektion, die innerhalb einer Woche vor der Randomisierung eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert.
• Dokumentierter Gewichtsverlust von >10 % während der letzten 4 Wochen vor der Randomisierung (es sei denn, es werden angemessene Maßnahmen zur Ernährungsunterstützung ergriffen), ODER Plasmaalbumin < 3,0 g/dl. Innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung sind keine Albumintransfusionen zulässig.
• Aktive unkontrollierte entzündliche Erkrankung (einschließlich rheumatoider Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, schwere ausgedehnte Psoriasis und andere Autoimmunerkrankungen), die eine fortlaufende Behandlung mit Anti-TNF-Medikamenten erfordert.
• Alle Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, die nicht innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung abgesetzt oder durch sichere Alternativmedikamente ersetzt werden können.
• Bekannte Allergie gegen Xevinapant oder einen anderen Hilfsstoff, der bekanntermaßen in der aktiven Formulierung enthalten ist.
• Nicht kompensierte oder symptomatische Leberzirrhose (Child-Pugh-Score: B oder C).
• Behandlung mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Bekannte Magen-Darm-Erkrankung mit klinisch festgestelltem Malabsorptionssyndrom und größeren Magen-Darm-Operationen, die die orale Resorption einschränken können.
• Aktive gastrointestinale Blutungen oder andere unkontrollierte Blutungen, die mehr als 2 Transfusionen roter Blutkörperchen oder 4 Einheiten gepackter roter Blutkörperchen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung erfordern.
• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden: A) Andauernde oder frühere unkontrollierte oder symptomatische ischämische Myokardiopathie innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung. B) Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 %, linksventrikuläre Hypertrophie, ventrikuläre Arrhythmien, Bradykardie (Herzfrequenz < 50 Schläge pro Minute). C) Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder einer schweren/instabilen Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung. D) Herzinsuffizienz Grad ≥ 3 der New York Heart Association. E) Angeborenes langes QT-Syndrom. F) Familienanamnese mit langem QT-Syndrom. G) Symptomatische Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung. H) Anhaltende oder bekannte Vorgeschichte vorübergehender ischämischer Anfälle oder Schlaganfälle innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung. I) QTc unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) Intervall > 470 ms.
• Symptomatische Lungenerkrankung, die eine kontinuierliche oder intermittierende Sauerstoffversorgung erfordert.
• Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre vor der Randomisierung, mit Ausnahme von vollständig reseziertem Nicht-Melanomzell-Hautkrebs außerhalb des Kopf-Hals-Bereichs oder vollständig reseziertem Brustkrebs im Stadium I oder vollständig resezierter nicht muskulär invasiver Blase in situ , Gebärmutterhals- und/oder Gebärmutterkarzinome.
• Jeder bestehende Zustand oder jede Störung vor der Randomisierung, einschließlich Drogen- oder Alkoholmissbrauch, die nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würde, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist oder seine/ihre Fähigkeit, die Studienabläufe einzuhalten, ausschließt.