Estudio para evaluar xevinapant en sujetos preoperatorios con glioma recurrente de alto grado (rHGG)

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer ≥ 18 años de edad (o según el límite de edad legal del país para adultos) el día de la firma del Formulario de Consentimiento Informado (ICF).
• El paciente debe tener un diagnóstico histológicamente confirmado de: glioma o glioblastoma o gliosarcoma de grado III o IV de la OMS. Esta definición también incluye el astrocitoma anaplásico, el oligodendroglioma anaplásico y el glioma mixto anaplásico.
• Evidencia radiográfica de recurrencia del tumor.
• Tumor que realza el contraste y es susceptible de resección quirúrgica.
• El paciente debe poder comprender y estar dispuesto a firmar un consentimiento informado.
• El paciente debe tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) de ≥70 o un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 o 1.
• Capaz de tragar líquidos o tiene colocada una sonda de alimentación, gastrostomía o yeyunostomía que funcione adecuadamente.
• Adecuada función hematológica, renal y hepática según lo indicado en el protocolo.
• Las mujeres en edad fértil (según las recomendaciones del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección y no deben estar amamantando. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde la firma de la ICF hasta 6 meses después de la última administración de quimioterapia o 3 meses después de la última dosis de xevinapant. Los hombres no esterilizados que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar condón y espermicida de la firma ICF hasta 6 meses después de la última administración de quimioterapia o 3 meses después de la última dosis de xevinapant. Debido a que el condón masculino y el espermicida no son un método anticonceptivo altamente efectivo, se requiere que las parejas femeninas de un sujeto masculino del estudio utilicen método(s) anticonceptivo(s) altamente efectivo(s) durante este período. Los varones deben abstenerse de donar esperma durante el estudio clínico y durante 6 meses después de la última administración de quimioterapia o 3 meses después de la última dosis de xevinapant. Si no se ha hecho previamente, se recomienda la criopreservación de esperma antes de recibir quimioterapia o xevinapant a los pacientes varones que deseen tener hijos.
• El sujeto puede tener o no biopsias de tumores primarios o muestras quirúrgicas archivadas, o biopsias de tumores recurrentes para estudios traslacionales exploratorios. Inscribiremos al menos de 4 a 6 sujetos con tejido de archivo para estudios de biomarcadores/EP. Para aquellos con tejido de archivo, al menos 10 portaobjetos de tejido FFPE sin teñir o un bloque de tejido deben estar disponibles para su inscripción. Si hay menos material disponible, el sujeto aún podría ser elegible después de discutirlo con el investigador principal, quien evaluará y confirmará que hay suficiente material para las evaluaciones clave.

Criterio de exclusión:

• Úselo dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización o al requisito de tratamiento continuo con cualquier medicamento en la lista de medicamentos prohibidos (ver "medicamentos concomitantes prohibidos" en la sección 6.5).
• Historia conocida de infección por VIH. Si se desconocen antecedentes de VIH, se debe realizar una prueba de detección de VIH y se deben excluir los sujetos con serología positiva para VIH-1/2.
• Infección crónicamente activa por VHB o VHC conocida. Si se desconoce el estado, se deben realizar las siguientes pruebas y se deben excluir los sujetos con serología positiva: A) Pruebas de detección del VHB: tanto sAg del VHB como IgG central anti-HepB. B) Pruebas de cribado del VHC: tanto anticuerpos VHC como carga viral positiva ARN-VHC mediante PCR.
• Otras infecciones (virales y/o bacterianas y/o micóticas) que requieran tratamiento sistémico.
• Vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días anteriores a la administración del primer tratamiento en investigación.
• Infección continua no controlada que requiere terapia con antibióticos intravenosos dentro de la semana anterior a la aleatorización.
• Pérdida de peso documentada >10 % durante las últimas 4 semanas antes de la aleatorización (a menos que se tomen medidas adecuadas para el apoyo nutricional), O albúmina plasmática <3,0 g/dL. No se permiten transfusiones de albúmina dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización.
• Enfermedad inflamatoria activa no controlada (que incluye artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, psoriasis extensa grave y otras enfermedades autoinmunes) que requiere tratamiento continuo con medicamentos anti-TNF.
• Cualquier medicamento concomitante que se sepa que prolonga el intervalo QT y que no pueda suspenderse ni reemplazarse por un medicamento alternativo seguro dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Alergia conocida a Xevinapant o cualquier excipiente que se sepa que está presente en la formulación activa.
• Cirrosis hepática no compensada o sintomática (puntuación de Child-Pugh: B o C).
• Tratamiento con un agente en investigación o uso de un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Trastorno gastrointestinal conocido con síndrome de malabsorción clínicamente establecido y cirugía gastrointestinal mayor que puede limitar la absorción oral.
• Sangrado gastrointestinal activo o cualquier otro sangrado no controlado que requiera más de 2 transfusiones de glóbulos rojos o 4 unidades de concentrados de glóbulos rojos en las 4 semanas previas a la aleatorización.
• Función cardiovascular deteriorada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes: A) Miocardiopatía isquémica sintomática o en curso o con antecedentes de miocardiopatía isquémica no controlada dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización. B) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida <50%, hipertrofia del ventrículo izquierdo, arritmias ventriculares, bradicardia (frecuencia cardíaca <50 lpm). C) Historia de infarto de miocardio o angina grave/inestable, dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización. D) Insuficiencia cardíaca congestiva grado ≥ 3 de la New York Heart Association. E) Síndrome congénito de QT largo. F) Historia familiar de síndrome de QT largo. G) Embolia pulmonar sintomática dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización. H) Historia actual o conocida de ataques isquémicos transitorios o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización. I) QTc utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo > 470 ms.
• Enfermedad pulmonar sintomática que requiere suministro de oxígeno continuo o intermitente.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 3 años antes de la aleatorización, con la excepción de cáncer de piel de células no melanoma completamente resecado fuera del área de la cabeza y el cuello o cáncer de mama en etapa I completamente resecado, o vejiga invasiva no muscular in situ completamente resecada in situ. , carcinomas de cuello uterino y/o uterinos.
• Cualquier condición o trastorno continuo, antes de la aleatorización, incluido el abuso de drogas o alcohol, que a juicio del investigador haría que el paciente fuera inadecuado para ingresar al estudio o impediría su capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio.