Onderzoek ter beoordeling van Xevinapant bij preoperatieve proefpersonen met recidiverend hooggradig glioom (rHGG)

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw ≥ 18 jaar oud (of gebaseerd op de wettelijke leeftijdsgrens voor volwassenen in het land) op de dag van ondertekening van het Informed Consent Form (ICF).
• De patiënt moet een histologisch bevestigde diagnose hebben van: WHO graad III of IV glioom of glioblastoom of gliosarcoom. Deze definitie omvat ook anaplastisch astrocytoom, anaplastisch oligodendroglioom en anaplastisch gemengd glioom.
• Röntgenologisch bewijs van tumorrecidief.
• Contrastversterkende tumor die vatbaar is voor chirurgische resectie
• De patiënt moet een geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en bereid zijn deze te ondertekenen.
• De patiënt moet een Karnofsky-prestatiestatus (KPS) hebben van ≥70 of een Eastern Cooperative Oncology Group-prestatiestatus (ECOG PS) 0 of 1.
• Kan vloeistoffen slikken of heeft een goed functionerende voedingssonde, gastrostomie of jejunostomie geplaatst.
• Adequate hematologische, nier- en leverfunctie zoals aangegeven in het protocol.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (volgens de aanbevelingen van de Clinical Trial Facilitation Group) moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en mogen geen borstvoeding geven. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethode(n) vanaf de ICF-handtekening tot 6 maanden na de laatste toediening van chemotherapie of 3 maanden na de laatste dosis xevinapant. Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms en zaaddodende middelen vanaf de ICF-signatuur tot 6 maanden na de laatste toediening van chemotherapie of 3 maanden na de laatste dosis xevinapant. Omdat mannencondoom en zaaddodend middel geen zeer effectieve anticonceptiemethode zijn, is het vereist dat vrouwelijke partners van een mannelijke proefpersoon gedurende deze periode zeer effectieve anticonceptiemethode(n) gebruiken. Mannelijke proefpersonen moeten afzien van het doneren van sperma tijdens het klinische onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van chemotherapie of 3 maanden na de laatste dosis xevinapant. Als dit niet eerder is gedaan, wordt cryopreservatie van sperma voorafgaand aan chemotherapie of xevinapant geadviseerd aan mannelijke patiënten met een kinderwens.
• De proefpersoon kan al dan niet over gearchiveerde biopsieën van de primaire tumor of chirurgische monsters beschikken, of biopsieën van een recidieftumor voor verkennend translationeel onderzoek. We zullen minimaal 4-6 proefpersonen met archiefweefsel inschrijven voor biomarker/PD-onderzoeken. Voor degenen die archiefweefsel hebben, moeten er ten minste 10 ongekleurde FFPE-weefselglaasjes of een weefselblok beschikbaar zijn voor inschrijving. Als er minder materiaal beschikbaar is, kan het onderwerp nog steeds in aanmerking komen na overleg met de hoofdonderzoeker, die zal beoordelen en bevestigen dat er voldoende materiaal is voor belangrijke evaluaties.

Uitsluitingscriteria:

• Gebruik binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie of vereiste van voortgaande behandeling met een of meer geneesmiddelen op de lijst met verboden medicijnen (zie 'Verboden gelijktijdige geneesmiddelen' in rubriek 6.5).
• Bekende geschiedenis van infectie met HIV. Als de geschiedenis van HIV onbekend is, moet een HIV-screeningstest worden uitgevoerd en moeten proefpersonen met positieve serologie voor HIV-1/2 worden uitgesloten.
• Bekende chronisch actieve HBV- of HCV-infectie. Als de status onbekend is, moeten de volgende tests worden uitgevoerd en moeten proefpersonen met positieve serologie worden uitgesloten: A) HBV-screeningstests: zowel HBV-sAg als Anti-HepB-kern-IgG. B) HCV-screeningstests: zowel HCV-antilichaam als positieve virale lading HCV-RNA door PCR.
• Andere infecties (viraal en/of bacterieel en/of mycotisch) die een systemische behandeling vereisen.
• Levend verzwakte vaccinaties binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling.
• Aanhoudende ongecontroleerde infectie waarvoor intraveneuze behandeling met antibiotica nodig is binnen 1 week vóór randomisatie.
• Gedocumenteerd gewichtsverlies van >10% gedurende de laatste 4 weken voorafgaand aan randomisatie (tenzij adequate maatregelen worden genomen voor voedingsondersteuning), OF plasmaalbumine < 3,0 g/dl. Binnen 2 weken vóór randomisatie zijn albuminetransfusies niet toegestaan.
• Actieve ongecontroleerde ontstekingsziekten (waaronder reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, syndroom van Sjögren, ernstige uitgebreide psoriasis en andere auto-immuunziekten) die een voortdurende behandeling met anti-TNF-medicatie vereisen.
• Alle gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en die niet binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling kan worden stopgezet of vervangen door veilige alternatieve medicatie.
• Bekende allergie voor Xevinapant of voor één van de hulpstoffen waarvan bekend is dat deze in de actieve formulering aanwezig is.
• Niet-gecompenseerde of symptomatische levercirrose (Child-Pugh-score: B of C).
• Behandeling met een onderzoeksmiddel of gebruik van een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
• Bekende gastro-intestinale stoornis met klinisch vastgesteld malabsorptiesyndroom en grote gastro-intestinale chirurgie die de orale absorptie kan beperken.
• Actieve gastro-intestinale bloeding of elke andere ongecontroleerde bloeding waarvoor binnen 4 weken voorafgaand aan de randomisatie meer dan 2 transfusies met rode bloedcellen of 4 eenheden rode bloedcellen nodig zijn.
• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekten, waaronder een van de volgende: A) Aanhoudende of voorgeschiedenis van ongecontroleerde of symptomatische ischemische myocardiopathie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie. B) Bekende ejectiefractie van de linkerventrikel <50%, linkerventrikelhypertrofie, ventriculaire aritmieën, bradycardie (hartslag < 50 bpm). C) Voorgeschiedenis van een myocardinfarct of ernstige/onstabiele angina pectoris, binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie. D) Congestief hartfalen graad ≥ 3 van de New York Heart Association. E) Congenitaal lang QT-syndroom. F) Familiegeschiedenis van lang QT-syndroom. G) Symptomatische longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie. H) Aanhoudende of bekende voorgeschiedenis van transiënte ischemische aanvallen of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie. I) QTc volgens de formule van Fridericia (QTcF) interval > 470 ms.
• Symptomatische longziekte die een continue of intermitterende zuurstoftoevoer vereist.
• Geschiedenis van een andere maligniteit in de laatste 3 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van volledig gereseceerde niet-melanoomcelhuidkanker buiten het hoofd-halsgebied of volledig gereseceerde stadium I borstkanker, of volledig gereseceerde in-situ niet-musculaire invasieve blaas baarmoederhals- en/of baarmoedercarcinoom.
• Elke aanhoudende aandoening of stoornis, vóór randomisatie, inclusief drugs- of alcoholmisbruik, die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek of zijn/haar vermogen om aan de onderzoeksprocedures te voldoen zou belemmeren.