Étude pour évaluer le xevinapant chez des sujets préopératoires atteints de gliome récurrent de haut grade (rHGG)

Critère d'intégration:

• Homme ou femme ≥ 18 ans (ou en fonction de la limite d'âge légale du pays pour les adultes) le jour de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
• Le patient doit avoir un diagnostic histologiquement confirmé de : gliome ou glioblastome ou gliosarcome de grade III ou IV de l'OMS. Cette définition inclut également l'astrocytome anaplasique, l'oligodendrogliome anaplasique et le gliome mixte anaplasique.
• Preuve radiographique d’une récidive tumorale.
• Tumeur prenant du contraste et pouvant être résection chirurgicale
• Le patient doit être capable de comprendre et disposé à signer un consentement éclairé.
• Le patient doit avoir un indice de performance Karnofsky (KPS) ≥ 70 ou un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 ou 1.
• Capable d'avaler des liquides ou doté d'une sonde d'alimentation fonctionnant de manière adéquate, d'une gastrostomie ou d'une jéjunostomie.
• Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate comme indiqué par le protocole.
• Les femmes en âge de procréer (selon les recommandations du groupe de facilitation des essais cliniques) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et ne doivent pas allaiter. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces à partir de la signature ICF jusqu'à 6 mois après la dernière administration de chimiothérapie ou 3 mois après la dernière dose de xevinapant. Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif et un spermicide à partir de la signature ICF jusqu'à 6 mois après la dernière administration de chimiothérapie ou 3 mois après la dernière dose de xevinapant. Étant donné que le préservatif masculin et le spermicide ne constituent pas une méthode de contraception très efficace, il est nécessaire que les partenaires féminines d'un sujet masculin d'étude utilisent une ou plusieurs méthodes contraceptives très efficaces tout au long de cette période. Les sujets masculins doivent s'abstenir de donner du sperme pendant l'étude clinique et pendant 6 mois après la dernière administration de chimiothérapie ou 3 mois après la dernière dose de xevinapant. Si cela n’a pas été fait auparavant, la cryoconservation du sperme avant de recevoir une chimiothérapie ou du xevinapant est conseillée aux patients de sexe masculin souhaitant avoir des enfants.
• Le sujet peut ou non avoir archivé des biopsies de tumeur primaire ou des échantillons chirurgicaux, ou des biopsies de tumeur récidivante pour des études translationnelles exploratoires. Nous recruterons au moins 4 à 6 sujets avec des tissus d'archives pour les études sur les biomarqueurs/PD. Pour ceux qui disposent de tissus d'archives, au moins 10 lames de tissus FFPE non colorées ou un bloc de tissus doivent être disponibles pour l'inscription. Si moins de matériel est disponible, le sujet pourrait toujours être éligible après discussion avec le chercheur principal qui évaluera et confirmera qu'il y a suffisamment de matériel pour les évaluations clés.

Critère d'exclusion:

• Utiliser dans les 14 jours précédant la randomisation ou la nécessité d'un traitement continu avec un ou plusieurs médicaments figurant sur la liste des médicaments interdits (voir « Médicaments concomitants interdits » à la section 6.5).
• Antécédents connus d'infection par le VIH. En cas d'antécédents de VIH inconnus, un test de dépistage du VIH doit être effectué et les sujets ayant une sérologie positive pour le VIH-1/2 doivent être exclus.
• Infection chroniquement active par le VHB ou le VHC. En cas de statut inconnu, les tests suivants doivent être effectués et les sujets avec une sérologie positive doivent être exclus : A) Tests de dépistage du VHB : à la fois HBV sAg et Anti-HepB core IgG. B) Tests de dépistage du VHC : anticorps VHC et charge virale positive ARN-VHC par PCR.
• Autres infections (virales et/ou bactériennes et/ou mycotiques) nécessitant un traitement systémique.
• Vaccinations vivantes atténuées dans les 30 jours précédant la première administration du traitement expérimental.
• Infection incontrôlée en cours nécessitant une antibiothérapie intraveineuse dans la semaine précédant la randomisation.
• Perte de poids documentée > 10 % au cours des 4 dernières semaines précédant la randomisation (sauf si des mesures adéquates sont prises pour un soutien nutritionnel), OU albumine plasmatique < 3,0 g/dL. Aucune transfusion d'albumine n'est autorisée dans les 2 semaines précédant la randomisation.
• Maladie inflammatoire active non contrôlée (y compris la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Gougerot-Sjögren, le psoriasis étendu sévère et d'autres maladies auto-immunes) nécessitant un traitement continu avec des médicaments anti-TNF.
• Tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT qui ne peut être interrompu ou remplacé par un médicament alternatif sûr dans les 7 jours précédant le début du traitement.
• Allergie connue au Xevinapant ou à tout excipient connu pour être présent dans la formulation active.
• Cirrhose hépatique non compensée ou symptomatique (score de Child-Pugh : B ou C).
• Traitement avec un agent expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
• Trouble gastro-intestinal connu avec syndrome de malabsorption cliniquement établi et intervention chirurgicale gastro-intestinale majeure pouvant limiter l'absorption orale.
• Saignement gastro-intestinal actif ou tout autre saignement incontrôlé nécessitant plus de 2 transfusions de globules rouges ou 4 unités de concentré de globules rouges dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Insuffisance de la fonction cardiovasculaire ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants : A) Myocardiopathie ischémique ischémique incontrôlée ou symptomatique en cours ou antérieure dans les 6 mois précédant la randomisation. B) Fraction d'éjection ventriculaire gauche connue <50 %, hypertrophie ventriculaire gauche, arythmies ventriculaires, bradycardie (fréquence cardiaque < 50 bpm). C) Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor sévère/instable, dans les 6 mois précédant la randomisation. D) Insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 3 de la New York Heart Association. E) Syndrome congénital du QT long. F) Antécédents familiaux de syndrome du QT long. G) Embolie pulmonaire symptomatique dans les 6 mois précédant la randomisation. H) Antécédents en cours ou connus d'accidents ischémiques transitoires ou d'accidents vasculaires cérébraux dans les 6 mois précédant la randomisation. I) QTc utilisant l'intervalle de formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms.
• Maladie pulmonaire symptomatique nécessitant un apport continu ou intermittent d'oxygène.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années précédant la randomisation, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome complètement réséqué en dehors de la région de la tête et du cou ou d'un cancer du sein de stade I complètement réséqué, ou d'une vessie invasive non musculaire complètement réséquée in situ , du col de l'utérus et/ou des carcinomes utérins.
• Toute condition ou trouble persistant, avant la randomisation, y compris l'abus de drogues ou d'alcool, qui, de l'avis de l'enquêteur, rendrait le patient inapproprié pour participer à l'étude ou l'empêcherait de se conformer aux procédures de l'étude.