Estudo para avaliar Xevinapant em pré-operatório com glioma recorrente de alto grau (rHGG)

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher ≥ 18 anos de idade (ou com base no limite de idade legal do país para adultos) no dia da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (CIF).
• O paciente deve ter diagnóstico confirmado histologicamente de: glioma grau III ou IV da OMS ou glioblastoma ou gliossarcoma. Esta definição também inclui astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico e glioma misto anaplásico.
• Evidência radiográfica de recorrência tumoral.
• Tumor que aumenta o contraste e é passível de ressecção cirúrgica
• O paciente deve ser capaz de compreender e estar disposto a assinar um consentimento informado.
• O paciente deve ter status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥70 ou status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 ou 1.
• Capaz de engolir líquidos ou com sonda de alimentação, gastrostomia ou jejunostomia funcionando adequadamente.
• Função hematológica, renal e hepática adequada, conforme indicado pelo protocolo.
• Mulheres com potencial para engravidar (de acordo com as recomendações do Grupo de Facilitação de Ensaios Clínicos) devem ter um teste sérico de gravidez negativo na triagem e não devem estar amamentando. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar método(s) contraceptivo(s) altamente eficaz(is) desde a assinatura da CIF até 6 meses após a última administração de quimioterapia ou 3 meses após a última dose de xevinapant. Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar preservativo e espermicida desde a assinatura da CIF até 6 meses após a última administração de quimioterapia ou 3 meses após a última dose de xevinapant. Como o preservativo masculino e o espermicida não são métodos contraceptivos altamente eficazes, é necessário que as parceiras de um sujeito masculino do estudo usem método(s) contraceptivo(s) altamente eficaz(is) durante todo este período. Os indivíduos do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante o estudo clínico e durante 6 meses após a última administração de quimioterapia ou 3 meses após a última dose de xevinapant. Se não for feita anteriormente, a criopreservação do esperma antes de receber quimioterapia ou xevinapant é aconselhada a pacientes do sexo masculino com desejo de ter filhos.
• O sujeito pode ou não ter arquivado biópsias de tumor primário ou espécimes cirúrgicos, ou biópsias de tumor de recorrência para estudos exploratórios translacionais. Inscreveremos pelo menos 4-6 indivíduos com tecido de arquivo para estudos de biomarcadores/PD. Para aqueles com tecido de arquivo, pelo menos 10 lâminas de tecido FFPE não coradas ou um bloco de tecido devem estar disponíveis para inscrição. Se menos material estiver disponível, o sujeito ainda poderá ser elegível após discussão com o Investigador Principal, que avaliará e confirmará que há material suficiente para as avaliações principais.

Critério de exclusão:

• Uso dentro de 14 dias antes da randomização ou necessidade de tratamento contínuo com qualquer medicamento da lista de medicamentos proibidos (ver “medicamentos concomitantes proibidos” na seção 6.5).
• História conhecida de infecção pelo HIV. Se a história de HIV for desconhecida, um teste de triagem de HIV deve ser realizado e os indivíduos com sorologia positiva para HIV-1/2 devem ser excluídos.
• Infecção conhecida por HBV ou HCV cronicamente ativa. Se o status for desconhecido, os seguintes testes devem ser realizados e os indivíduos com sorologia positiva devem ser excluídos: A) Testes de triagem de HBV: HBV sAg e Anti-HepB core IgG. B) Testes de rastreio do VHC: anticorpos contra o VHC e carga viral positiva para ARN-VHC por PCR.
• Outras infecções (virais e/ou bacterianas e/ou micóticas) que requerem tratamento sistêmico.
• Vacinações vivas atenuadas nos 30 dias anteriores à primeira administração do tratamento experimental.
• Infecção contínua não controlada que requer terapia antibiótica intravenosa dentro de 1 semana antes da randomização.
• Perda de peso documentada de >10% durante as últimas 4 semanas antes da randomização (a menos que medidas adequadas sejam tomadas para suporte nutricional), OU albumina plasmática < 3,0 g/dL. Nenhuma transfusão de albumina é permitida dentro de 2 semanas antes da randomização.
• Doença inflamatória ativa não controlada (incluindo artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, psoríase extensa grave e outras doenças autoimunes) que requer tratamento contínuo com medicação anti-TNF.
• Qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT que não pode ser descontinuada ou substituída por medicação alternativa segura nos 7 dias anteriores ao início do tratamento.
• Alergia conhecida ao Xevinapant ou a qualquer excipiente conhecido por estar presente na formulação ativa.
• Cirrose hepática não compensada ou sintomática (pontuação de Child-Pugh: B ou C).
• Tratamento com um agente experimental ou uso de um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
• Distúrbio gastrointestinal conhecido com síndrome de má absorção clinicamente estabelecida e cirurgia gastrointestinal de grande porte que pode limitar a absorção oral.
• Sangramento gastrointestinal ativo ou qualquer outro sangramento não controlado que exija mais de 2 transfusões de glóbulos vermelhos ou 4 unidades de concentrado de glóbulos vermelhos nas 4 semanas anteriores à randomização.
• Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes: A) Contínua ou história de miocardiopatia isquêmica não controlada ou sintomática nos 6 meses anteriores à randomização. B) Fração de ejeção ventricular esquerda conhecida <50%, hipertrofia ventricular esquerda, arritmias ventriculares, bradicardia (frequência cardíaca < 50 bpm). C) História de infarto do miocárdio ou angina grave/instável nos 6 meses anteriores à randomização. D) Insuficiência cardíaca congestiva grau ≥ 3 da New York Heart Association. E) Síndrome congênita do QT longo. F) História familiar de síndrome do QT longo. G) Embolia pulmonar sintomática nos 6 meses anteriores à randomização. H) História contínua ou conhecida de ataques isquêmicos transitórios ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à randomização. I) QTc pela fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo > 470 ms.
• Doença pulmonar sintomática que requer fornecimento contínuo ou intermitente de oxigênio.
• História de outra doença maligna nos últimos 3 anos antes da randomização, com exceção de câncer de pele de células não melanoma completamente ressecado fora da área de cabeça e pescoço ou câncer de mama em estágio I completamente ressecado, ou bexiga invasiva não muscular in situ completamente ressecada , colo do útero e/ou carcinomas uterinos.
• Qualquer condição ou distúrbio contínuo, antes da randomização, incluindo abuso de drogas ou álcool, que no julgamento do investigador tornaria o paciente inadequado para entrar no estudo ou impediria sua capacidade de cumprir os procedimentos do estudo.