Účinnost almonertinibu v kombinaci s úvodní stereotaktickou ablativní tělesnou radioterapií reziduálních primárních plicních lézí u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let nebo starší (včetně 18 let) a méně než 75 let (včetně 75 let).
2. Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzeným neresekabilním NSCLC a nádory stadia IIIB-IV (jak bylo stanoveno Mezinárodní asociací pro studium rakoviny plic (IASLC) Manual of Thoracic Tumor Staging, 8. vydání). Oligometastatické léze (≤5) v mozku na MRI s vylepšenou hlavou byly způsobilé pro zařazení a alespoň 1 léze v mozku mohla být přesně změřena na začátku, s nejdelším průměrem na začátku ≥5 mm. Měření byla provedena pomocí MRI (tloušťka vrstvy 1,5 mm).
3. Nedostali žádnou systémovou léčbu po diagnóze NSCLC nebo neprogredovali po 1-2 cyklech chemoterapie.
4. Vzorky nádorové tkáně nebo vzorky krve s diagnózou NSCLC jsou testovány a je potvrzeno, že mají EGFR-senzitivní mutaci (včetně delece exonu 19 nebo L858R, buď samostatně, nebo koexistující s mutacemi v jiných lokusech EGFR). Nádorová tkáň se doporučuje, pokud je nádorová tkáň přístupná; pokud je nádorová tkáň nepřístupná nebo pacient není přístupný tkáňové biopsii, odešlou se vzorky krve k testování mutace EGFR.
5. Pacienti se skóre fyzického stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 a bez zhoršení v předchozích 2 týdnech, s minimálním očekávaným přežitím 12 týdnů.
6. Nejméně 1 nádorová léze v plicích pacienta může být přesně změřena na začátku léčby s nejdelším průměrem ≥10 mm na začátku (v případě lymfatických uzlin je vyžadován krátký průměr ≥15 mm). Zvolená metoda měření je vhodná pro přesná opakovaná měření, buď počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI). Pouze 1 měřitelná léze je akceptována jako cílová léze, pokud je přítomna, s výhradou základního hodnocení nádorové léze alespoň 14 dní po diagnostické biopsii. A primární reziduální plicní léze je po cílené terapii vhodná pro SBRT.

7. Ženy ve fertilním věku musí používat vhodnou antikoncepci a od screeningu by neměly kojit dříve než 3 měsíce po ukončení studijní léčby. Negativní těhotenský test před zahájením dávkování nebo žádné riziko otěhotnění, jak dokazuje splnění jednoho z následujících kritérií:

   1. Postmenopauza definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po dosažení věku nad 50 let a ukončení veškeré exogenní hormonální substituční terapie;
   2. Ženy mladší 50 let mohou být také považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení veškeré exogenní hormonální terapie a mají hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v rozmezí laboratorních referenční hodnoty po menopauze.
   3. Předchozí ireverzibilní sterilizace včetně hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie, s výjimkou bilaterální tubární ligace.
8. Bariérová antikoncepce (tj. kondomy) by měla být používána pacienty mužského pohlaví od screeningu do 3 měsíců po ukončení studijní léčby.
9. Subjekty se účastní dobrovolně a podepisují písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Subjekty nebudou zapsány do studie, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. Pacienti s pooperační recidivou.

2. Neprimární pacienti, kteří dříve podstoupili některou z následujících léčebných terapií:

   1. předchozí použití jakéhokoli inhibitoru EGFR tyrosinkinázy (EGFR-TKI);
   2. předchozí radioterapie pro jakoukoli rakovinu plic;
   3. pacient podstoupil větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku;
   4. použití silného inhibitoru CYP3A4, induktoru nebo léku s úzkým terapeutickým oknem, který je substrátem citlivým na CYP3A4, během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
3. Pacienti s jinými malignitami, které vyžadují standardizovanou léčbu nebo velký chirurgický zákrok do 2 let od první dávky studované léčby.
4. Pacienti, kteří jsou přístupní chirurgické resekci.
5. Pacienti s progresí do 3 měsíců cílené terapie.
6. Pacienti s nezmírněnou reziduální toxicitou z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupně 1 v době zahájení studijní léčby, s výjimkou alopecie a neurotoxicity stupně 2 z předchozí chemoterapie.
7. Pacienti s nekontrolovaným pleurálním výpotkem a/nebo perikardiálním výpotkem.
8. Máte jakékoli závažné nebo nedostatečně kontrolované systémové onemocnění, jako je špatně kontrolovaná hypertenze, aktivní konstituce náchylná ke krvácení nebo aktivní infekce podle posouzení zkoušejícího. Vyloučení chronických onemocnění není nutné.
9. Refrakterní nauzea, zvracení nebo chronické gastrointestinální poruchy, neschopnost spolknout studované léky nebo anamnéza rozsáhlé resekce střeva, která může interferovat s adekvátní absorpcí almonertinibu.

10. Srdeční nálezy v souladu s kterýmkoli z následujících:

    1. klidové vyšetření elektrokardiogramu (EKG) poskytující korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms, použití Fridericia vzorce pro korekci QT intervalu (QTcF);
    2. klidové EKG naznačuje přítomnost různých klinicky významných rytmických, převodních nebo EKG morfologických abnormalit (např. úplná blokáda levého raménka raménka, atrioventrikulární převod třetího stupně).
    3. přítomnost jakéhokoli faktoru, který zvyšuje riziko prodloužení QTc nebo arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlá nevysvětlitelná smrt u nejbližšího člena rodiny mladšího 40 let nebo jakákoli kombinace léků, které prodlužují QT interval;
    4. ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 40 %.
11. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivního intersticiálního plicního onemocnění.

12. Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů v následujících laboratorních limitech:

    1. Absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 10^9 / l;
    2. počet krevních destiček < 100 x 10^9 / l;
    3. Hemoglobin < 90 g/l (< 9 g/dl);
    4. alaninaminotransferáza > 2,5násobek horní hranice normálu (ULN);
    5. aspartátaminotransferáza > 2,5 x ULN;
    6. Celkový bilirubin > 1,5 x ULN; nebo přítomnost Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie);
    7. Kreatinin > 1,5 x ULN a clearance kreatininu < 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroftova - Gaultova vzorce); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze v případě, že kreatinin > 1,5 x ULN.
13. Ženy, které kojí nebo které měly pozitivní výsledek těhotenského testu z krve nebo moči do 3 dnů před první dávkou hodnocené léčby.
14. Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoli aktivní nebo neúčinnou složku almonertinibu nebo na lék s podobnou chemickou strukturou jako almonertinib nebo analog almonertinibu.
15. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná oční patologie, která podle úsudku lékaře může zvýšit riziko pro bezpečnost pacienta.
16. Pacienti, kteří podle úsudku zkoušejícího mohou špatně dodržovat postupy a požadavky studie.
17. Pacienti, kteří podle úsudku zkoušejícího mají jakýkoli stav, který ohrožuje bezpečnost pacienta nebo narušuje hodnocení studie.