Эффективность альмонертиниба в сочетании с предварительной стереотаксической абляционной лучевой терапией тела при остаточных первичных поражениях легких при распространенном немелкоклеточном раке легких

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше (включая 18 лет) и менее 75 лет (включая 75 лет).
2. Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденным неоперабельным НМРЛ и опухолями стадии IIIB-IV (в соответствии с Руководством Международной ассоциации по изучению рака легких (IASLC) по стадированию опухолей грудной клетки, 8-е издание). Олигометастатические поражения головного мозга (<5) на МРТ с усилением головы подходили для включения в исследование, и по крайней мере одно поражение головного мозга можно было точно измерить на исходном уровне, при этом самый длинный диаметр на исходном уровне составлял ≥5 мм. Измерения проводились методом МРТ (толщина слоя 1,5 мм).
3. Не получали никакой системной терапии после постановки диагноза НМРЛ или не прогрессировали в течение 1-2 циклов химиотерапии.
4. Образцы опухолевой ткани или образцы крови с диагнозом НМРЛ проверяются и подтверждаются на наличие мутации, чувствительной к EGFR (включая делецию экзона 19 или L858R, либо отдельно, либо в сочетании с мутациями в других локусах EGFR). Рекомендуется использовать опухолевую ткань, если опухолевая ткань доступна; если опухолевая ткань недоступна или биопсия ткани пациента невозможна, образцы крови будут отправлены на тестирование мутации EGFR.
5. Пациенты с оценкой физического состояния Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 и отсутствием ухудшения в течение предыдущих 2 недель, с минимальной ожидаемой выживаемостью 12 недель.
6. По крайней мере, 1 опухолевое образование в легких пациента может быть точно измерено на исходном уровне с наибольшим диаметром ≥10 мм на исходном уровне (в случае лимфатических узлов требуется короткий диаметр ≥15 мм). Выбранный метод измерения подходит для точных повторных измерений: компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ). Только 1 измеримое поражение принимается в качестве целевого поражения, если оно присутствует, при условии базовой оценки опухолевого поражения по крайней мере через 14 дней после диагностической биопсии. А первичное остаточное поражение легких подходит для SBRT после таргетной терапии.

7. Женщины детородного возраста должны использовать адекватные методы контрацепции и не должны кормить грудью с момента скрининга до истечения 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения. Отрицательный результат теста на беременность до начала приема препарата или отсутствие риска беременности, что подтверждается соответствием одному из следующих критериев:

   1. Постменопауза определяется как аменорея в течение как минимум 12 месяцев после возраста старше 50 лет и прекращения всей заместительной гормональной терапии;
   2. Женщин моложе 50 лет также можно считать находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения терапии экзогенными гормонами и уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находится в диапазоне лабораторных показателей. референтные значения в постменопаузе.
   3. Предыдущая необратимая стерилизация, включая гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или двустороннюю сальпингоофорэктомию, за исключением двусторонней перевязки маточных труб.
8. Пациентам мужского пола следует использовать барьерную контрацепцию (т. е. презервативы) с момента скрининга и до истечения 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения.
9. Субъекты участвуют добровольно и подписывают письменную форму информированного согласия.

Критерий исключения:

Субъекты не будут включены в исследование, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Пациенты с послеоперационным рецидивом.

2. Непервичные пациенты, которые ранее получали любое из следующих методов лечения:

   1. предшествующее использование любого ингибитора тирозинкиназы EGFR (EGFR-TKI);
   2. предшествующая лучевая терапия любого рака легких;
   3. пациент перенес серьезную операцию в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата;
   4. использование сильного ингибитора CYP3A4, индуктора или препарата с узким терапевтическим окном, который является чувствительным к CYP3A4 субстратом, в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
3. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями, требующими стандартного лечения или серьезного хирургического вмешательства в течение 2 лет после приема первой дозы исследуемого препарата.
4. Пациенты, поддающиеся хирургической резекции.
5. Пациенты с прогрессированием заболевания в течение 3 месяцев таргетной терапии.
6. Пациенты с неустранившейся остаточной токсичностью от предшествующей терапии выше 1-й степени по CTCAE на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и нейротоксичности 2-й степени от предшествующей химиотерапии.
7. Пациенты с неконтролируемым плевральным выпотом и/или перикардиальным выпотом.
8. По мнению исследователя, у вас есть какое-либо серьезное или плохо контролируемое системное заболевание, такое как плохо контролируемая гипертония, активная склонность к кровотечениям или активная инфекция. Исключение хронических заболеваний не требуется.
9. Рефрактерная тошнота, рвота или хронические желудочно-кишечные расстройства, невозможность глотать исследуемый препарат или обширная резекция кишечника в анамнезе, которые могут препятствовать адекватному всасыванию альмонертиниба.

10. Кардиологические данные соответствуют любому из следующих признаков:

    1. электрокардиограмма покоя (ЭКГ), показывающая скорректированный интервал QT (QTc) > 470 мс, с применением формулы Фридериции для коррекции интервала QT (QTcF);
    2. ЭКГ покоя предполагает наличие различных клинически значимых нарушений ритма, проводимости или морфологических нарушений ЭКГ (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная проводимость третьей степени).
    3. наличие любого фактора, который увеличивает риск удлинения интервала QT или аритмических событий, таких как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или внезапная необъяснимая смерть ближайшего родственника в возрасте до 40 лет или любая комбинация лекарств, удлиняющих интервал QT;
    4. фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤40%.
11. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.

12. Недостаточный резерв костного мозга или функция органа при следующих лабораторных пределах:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов < 1,5 х 10^9/л;
    2. Количество тромбоцитов < 100 х 10^9/л;
    3. Гемоглобин < 90 г/л (< 9 г/дл);
    4. Аланинаминотрансфераза > 2,5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН);
    5. Аспартатаминотрансфераза > 2,5 x ВГН;
    6. Общий билирубин > 1,5 x ВГН; или наличие синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия);
    7. Креатинин > 1,5 x ВГН и клиренс креатинина < 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если уровень креатинина > 1,5 x ВГН.
13. Женщины, кормящие грудью или имеющие положительный результат теста на беременность в крови или моче в течение 3 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
14. Гиперчувствительность в анамнезе к любому активному или неактивному ингредиенту алмонертиниба или к препарату с химической структурой, аналогичной алмонертинибу или аналогу алмонертиниба.
15. Любая серьезная или неконтролируемая глазная патология, которая, по мнению врача, может увеличить риск для безопасности пациента.
16. Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут плохо соблюдать процедуры и требования исследования.
17. Пациенты, у которых, по мнению исследователя, имеется какое-либо состояние, которое ставит под угрозу безопасность пациента или мешает оценке исследования.