Skuteczność almonertynibu w skojarzeniu z wstępną stereotaktyczną ablacyjną radioterapią ciała w leczeniu resztkowych pierwotnych zmian w płucach w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuc

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18 lat i więcej (w tym 18 lat) i mniej niż 75 lat (w tym 75 lat).
2. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym nieresekcyjnym NSCLC i guzami w stadium IIIB-IV (jak określono w podręczniku oceny stopnia zaawansowania nowotworu klatki piersiowej Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem Płuca (IASLC), wydanie 8). Do włączenia do badania kwalifikowały się zmiany oligoprzerzutowe (≤5) w mózgu w badaniu MRI ze wzmocnieniem głowy, a na początku badania można było dokładnie zmierzyć co najmniej 1 zmianę w mózgu, przy czym najdłuższa średnica na początku badania wynosiła ≥5 mm. Pomiarów dokonano metodą MRI (grubość warstwy 1,5 mm).
3. Nie otrzymali Państwo żadnego leczenia ogólnoustrojowego po rozpoznaniu NSCLC lub nie doszło do progresji po 1-2 cyklach chemioterapii.
4. Próbki tkanki nowotworowej lub próbki krwi, u których zdiagnozowano NSCLC, są badane i potwierdza się, że zawierają mutację wrażliwą na EGFR (w tym delecję w eksonie 19 lub L858R, występującą samodzielnie lub współistniejącą z mutacjami w innych loci EGFR). Jeśli tkanka nowotworowa jest dostępna, zaleca się stosowanie tkanki nowotworowej; jeśli tkanka nowotworowa jest niedostępna lub pacjent nie kwalifikuje się do biopsji tkanki, zostaną przesłane próbki krwi w celu zbadania mutacji EGFR.
5. Pacjenci ze stanem fizycznym 0 lub 1 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) i brakiem pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni, z minimalnym oczekiwanym przeżyciem wynoszącym 12 tygodni.
6. Na początku badania można dokładnie zmierzyć co najmniej 1 zmianę nowotworową w płucach pacjenta, przy czym najdłuższa średnica na początku badania wynosiła ≥10 mm (w przypadku węzłów chłonnych wymagana jest krótka średnica ≥15 mm). Wybrana metoda pomiaru jest odpowiednia do dokładnych powtarzanych pomiarów, albo tomografii komputerowej (CT), albo rezonansu magnetycznego (MRI). Tylko 1 mierzalna zmiana jest akceptowana jako zmiana docelowa, jeśli jest obecna, pod warunkiem początkowej oceny zmiany nowotworowej co najmniej 14 dni po biopsji diagnostycznej. Natomiast pierwotna resztkowa zmiana w płucach nadaje się do SBRT po terapii celowanej.

7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednią antykoncepcję i nie powinny karmić piersią od momentu badania przesiewowego przez 3 miesiące po przerwaniu stosowania badanego leku. Ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania lub brak ryzyka ciąży potwierdzony spełnieniem jednego z następujących kryteriów:

   1. Okres pomenopauzalny definiowany jako brak miesiączki utrzymujący się przez co najmniej 12 miesięcy po ukończeniu 50. roku życia i zaprzestaniu stosowania wszelkiej egzogennej hormonalnej terapii zastępczej;
   2. Kobiety w wieku poniżej 50 lat można również uznać za kobiety po menopauzie, jeśli brak miesiączki utrzymuje się przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszelkiej terapii hormonami egzogennymi, a stężenie hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) mieści się w zakresie laboratoryjnym. wartości referencyjne po menopauzie.
   3. Wcześniejsza nieodwracalna sterylizacja, w tym histerektomia, obustronne wycięcie jajowodów lub obustronne wycięcie jajowodów, z wyjątkiem obustronnego podwiązania jajowodów.
8. Mężczyźni płci męskiej powinni stosować antykoncepcję barierową (tj. prezerwatywy) od momentu badania przesiewowego do 3 miesięcy po przerwaniu leczenia badanego.
9. Uczestnicy uczestniczą w badaniu dobrowolnie i podpisują pisemny formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci nie zostaną włączeni do badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Pacjenci z nawrotem pooperacyjnym.

2. Pacjenci niebędący pacjentami podstawowymi, którzy otrzymali wcześniej którekolwiek z poniższych terapii:

   1. wcześniejsze zastosowanie dowolnego inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR (EGFR-TKI);
   2. wcześniejsza radioterapia w przypadku jakiegokolwiek raka płuc;
   3. pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku;
   4. zastosowanie silnego inhibitora CYP3A4, induktora lub leku o wąskim oknie terapeutycznym, będącego substratem wrażliwym na CYP3A4 w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi wymagającymi standardowego leczenia lub poważnej operacji w ciągu 2 lat od podania pierwszej dawki badanego leku.
4. Pacjenci kwalifikujący się do resekcji chirurgicznej.
5. Pacjenci z progresją w ciągu 3 miesięcy leczenia celowanego.
6. Pacjenci z nieustępującą toksycznością resztkową po wcześniejszym leczeniu, wyższą niż stopień 1. według CTCAE w momencie rozpoczęcia leczenia badanego, z wyjątkiem łysienia i neurotoksyczności stopnia 2. spowodowanej wcześniejszą chemioterapią.
7. Pacjenci z niekontrolowanym wysiękiem w opłucnej i (lub) osierdziu.
8. Czy cierpisz na jakąkolwiek poważną lub źle kontrolowaną chorobę ogólnoustrojową, taką jak źle kontrolowane nadciśnienie, aktywna skłonność do krwawień lub aktywna infekcja, według oceny badacza. Wykluczenie chorób przewlekłych nie jest wymagane.
9. Oporne na leczenie nudności, wymioty lub przewlekłe zaburzenia żołądkowo-jelitowe, niemożność połknięcia badanego leku lub rozległa resekcja jelita w wywiadzie, która może zakłócać odpowiednie wchłanianie almonertynibu.

10. Wyniki badań serca zgodne z którymkolwiek z poniższych:

    1. badanie elektrokardiogramu spoczynkowego (EKG), w wyniku którego uzyskano skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms, stosując wzór Fridericia na korekcję odstępu QT (QTcF);
    2. spoczynkowe EKG sugeruje obecność szeregu istotnych klinicznie zaburzeń rytmu, przewodzenia lub morfologii EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, przewodzenie przedsionkowo-komorowe III stopnia).
    3. obecność jakiegokolwiek czynnika zwiększającego ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmicznych, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego odstępu QT, zespół długiego odstępu QT w rodzinie lub nagła niewyjaśniona śmierć najbliższego członka rodziny w wieku poniżej 40 lat lub dowolna kombinacja leków wydłużających odstęp QT;
    4. frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤40%.
11. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie lub jakiekolwiek dowody klinicznie aktywnej śródmiąższowej choroby płuc.

12. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządów w następujących granicach laboratoryjnych:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili < 1,5 x 10^9 / L;
    2. Liczba płytek krwi < 100 x 10^9 / L;
    3. Hemoglobina < 90 g/L (< 9 g/dL);
    4. aminotransferaza alaninowa > 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN);
    5. aminotransferaza asparaginianowa > 2,5 x GGN;
    6. Całkowita bilirubina > 1,5 x GGN; lub obecność zespołu Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia);
    7. kreatynina > 1,5 x GGN i klirens kreatyniny < 50 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny wymagane jest tylko wtedy, gdy kreatynina > 1,5 x GGN.
13. Kobiety karmiące piersią lub posiadające dodatni wynik testu ciążowego z krwi lub moczu w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
14. Historia nadwrażliwości na jakikolwiek aktywny lub nieaktywny składnik almonertynibu lub na lek o strukturze chemicznej podobnej do almonertynibu lub analogu almonertynibu.
15. Jakakolwiek poważna lub niekontrolowana patologia oczu, która w ocenie lekarza może zwiększać ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta.
16. Pacjenci, którzy w ocenie badacza mogą w niewystarczającym stopniu przestrzegać procedur i wymagań badania.
17. Pacjenci, u których w ocenie badacza występuje jakikolwiek stan zagrażający bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócający ocenę badania.