Eficacia de almonertinib combinada con radioterapia corporal ablativa estereotáxica inicial para lesiones pulmonares primarias residuales en el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado

Criterios de inclusión:

1. Tener 18 años o más (incluidos 18 años) y menos de 75 años (incluidos 75 años).
2. Sujetos con NSCLC irresecable confirmado histológicamente o citológicamente y tumores en estadio IIIB-IV (según lo determinado por el Manual de estadificación de tumores torácicos de la Asociación Internacional para el estudio del cáncer de pulmón (IASLC), octava edición). Las lesiones oligometastásicas (≤5) en el cerebro en la resonancia magnética mejorada con cabeza fueron elegibles para la inscripción, y al menos 1 lesión en el cerebro se pudo medir con precisión al inicio del estudio, con el diámetro más largo al inicio del estudio ≥5 mm. Las mediciones se realizaron mediante resonancia magnética (espesor de capa 1,5 mm).
3. No haber recibido ninguna terapia sistémica después del diagnóstico de NSCLC o no haber progresado con 1-2 ciclos de quimioterapia.
4. Se analizan muestras de tejido tumoral o muestras de sangre diagnosticadas con NSCLC y se confirma que tienen una mutación sensible a EGFR (incluida la deleción del exón 19 o L858R, ya sea sola o coexistiendo con mutaciones en otros loci de EGFR). Se recomienda el tejido tumoral si el tejido tumoral es accesible; Si el tejido tumoral es inaccesible o el paciente no es apto para una biopsia de tejido, se enviarán muestras de sangre para probar la mutación de EGFR.
5. Pacientes con una puntuación del estado físico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 y sin deterioro en las 2 semanas anteriores, con una supervivencia mínima esperada de 12 semanas.
6. Se puede medir con precisión al menos 1 lesión tumoral en los pulmones del paciente al inicio del estudio con un diámetro más largo de ≥10 mm al inicio (en el caso de los ganglios linfáticos, se requiere un diámetro corto de ≥15 mm). El método de medición elegido es adecuado para mediciones repetidas precisas, ya sea tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI). Solo se acepta 1 lesión medible como lesión diana si está presente, sujeta a una evaluación inicial de la lesión tumoral al menos 14 días después de la biopsia de diagnóstico. Y la lesión pulmonar residual primaria es adecuada para SBRT después de una terapia dirigida.

7. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados y no deben amamantar desde el momento de la selección hasta 3 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio. Prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación o sin riesgo de embarazo, como lo demuestra el cumplimiento de uno de los siguientes criterios:

   1. Posmenopáusica definida como amenorrea durante al menos 12 meses después de tener más de 50 años y el cese de toda terapia de reemplazo hormonal exógena;
   2. Las mujeres menores de 50 años también pueden considerarse posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de suspender toda terapia hormonal exógena y tienen niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) en el rango de laboratorio. Valores de referencia posmenopáusicos.
   3. Esterilización irreversible previa incluyendo histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingooforectomía bilateral, con excepción de la ligadura de trompas bilateral.
8. Los pacientes masculinos deben utilizar anticonceptivos de barrera (es decir, condones) desde la selección hasta 3 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio.
9. Los sujetos participan voluntariamente y firman un formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

Los sujetos no se inscribirán en el estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Pacientes con recidiva postoperatoria.

2. Pacientes no primarios que hayan recibido alguno de los siguientes tratamientos previos:

   1. uso previo de cualquier inhibidor de tirosina quinasa EGFR (EGFR-TKI);
   2. radioterapia previa para cualquier cáncer de pulmón;
   3. el paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
   4. uso de un inhibidor potente de CYP3A4, un inductor o un fármaco con una ventana terapéutica estrecha que sea un sustrato sensible a CYP3A4 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Pacientes con otras neoplasias malignas que requieran tratamiento estandarizado o cirugía mayor dentro de los 2 años posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Pacientes susceptibles de resección quirúrgica.
5. Pacientes con progresión dentro de los 3 meses posteriores a la terapia dirigida.
6. Pacientes con toxicidad residual no aliviada de terapia previa mayor que CTCAE grado 1 en el momento del inicio del tratamiento del estudio, con la excepción de alopecia y neurotoxicidad de grado 2 de quimioterapia previa.
7. Pacientes con derrame pleural y/o derrame pericárdico no controlado.
8. Tiene alguna enfermedad sistémica grave o mal controlada, como hipertensión mal controlada, constitución activa propensa a sangrar o infección activa a juicio del investigador. No se requiere la exclusión de enfermedades crónicas.
9. Náuseas refractarias, vómitos o trastornos gastrointestinales crónicos, incapacidad para tragar el medicamento del estudio o antecedentes de resección intestinal extensa que pueden interferir con la absorción adecuada de almonertinib.

10. Hallazgos cardíacos compatibles con cualquiera de los siguientes:

    1. examen de electrocardiograma (ECG) en reposo que arroja un intervalo QT corregido (QTc)> 470 ms, aplicando la fórmula de Fridericia para la corrección del intervalo QT (QTcF);
    2. El ECG en reposo sugiere la presencia de una variedad de anomalías morfológicas, rítmicas, de conducción o del ECG clínicamente significativas (p. ej., bloqueo completo de la rama izquierda, conducción auriculoventricular de tercer grado).
    3. presencia de cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita e inexplicable en un familiar inmediato menor de 40 años o cualquier combinación de medicamentos que prolonguen el intervalo QT;
    4. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤40%.
11. Historia de enfermedad pulmonar intersticial o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

12. Reserva inadecuada de médula ósea o función de órganos en los siguientes límites de laboratorio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 10^9/L;
    2. Recuento de plaquetas <100 x 10^9/L;
    3. Hemoglobina < 90 g/L (< 9 g/dL);
    4. Alanina aminotransferasa > 2,5 veces el límite superior normal (LSN);
    5. Aspartato aminotransferasa > 2,5 x LSN;
    6. Bilirrubina total > 1,5 x LSN; o presencia del síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada);
    7. Creatinina > 1,5 x LSN y aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault); Solo se requiere confirmación del aclaramiento de creatinina si la creatinina es > 1,5 x LSN.
13. Mujeres que estén amamantando o que hayan tenido un resultado positivo en una prueba de embarazo en sangre u orina dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
14. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier ingrediente activo o inactivo de almonertinib o a un fármaco con una estructura química similar a almonertinib o un análogo de almonertinib.
15. Cualquier patología ocular grave o no controlada que, a juicio del médico, pueda aumentar el riesgo para la seguridad del paciente.
16. Pacientes que, a juicio del investigador, puedan tener un mal cumplimiento de los procedimientos y requisitos del estudio.
17. Pacientes que, a juicio del investigador, presenten alguna condición que ponga en riesgo la seguridad del paciente o interfiera con la evaluación del estudio.