Efficacia di Almonertinib combinato con radioterapia corporea ablativa stereotassica iniziale sulle lesioni polmonari primarie residue nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato

Criterio di inclusione:

1. Di età pari o superiore a 18 anni (inclusi 18 anni) e inferiore a 75 anni (inclusi 75 anni).
2. Soggetti con NSCLC non resecabile confermato istologicamente o citologicamente e tumori in stadio IIIB-IV (come determinato dal Manuale di stadiazione dei tumori toracici dell'International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), 8a edizione). Le lesioni oligometastatiche (≤5) nel cervello alla risonanza magnetica con potenziamento della testa erano idonee per l'arruolamento e almeno 1 lesione nel cervello poteva essere misurata accuratamente al basale, con il diametro più lungo al basale ≥ 5 mm. Le misurazioni sono state effettuate mediante MRI (spessore dello strato 1,5 mm).
3. Non hanno ricevuto alcuna terapia sistemica dopo la diagnosi di NSCLC o non hanno progredito con 1-2 cicli di chemioterapia.
4. I campioni di tessuto tumorale o i campioni di sangue con diagnosi di NSCLC vengono analizzati e viene confermata la presenza di una mutazione sensibile all'EGFR (inclusa la delezione dell'esone 19 o L858R, da sola o coesistente con mutazioni in altri loci EGFR). Il tessuto tumorale è consigliato se il tessuto tumorale è accessibile; se il tessuto tumorale è inaccessibile o il paziente non è suscettibile di biopsia tissutale, verranno inviati campioni di sangue per testare la mutazione dell'EGFR.
5. Pazienti con un punteggio dello stato fisico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 e nessun peggioramento nelle 2 settimane precedenti, con una sopravvivenza minima prevista di 12 settimane.
6. Almeno 1 lesione tumorale nei polmoni del paziente può essere misurata accuratamente al basale con un diametro più lungo ≥ 10 mm al basale (nel caso dei linfonodi, è richiesto un diametro corto ≥ 15 mm). Il metodo di misurazione scelto è adatto per misurazioni ripetute accurate, sia la tomografia computerizzata (CT) che la risonanza magnetica (MRI). Solo 1 lesione misurabile è accettata come lesione target se presente, previa valutazione basale della lesione tumorale almeno 14 giorni dopo la biopsia diagnostica. E la lesione polmonare residua primaria è adatta per la SBRT dopo una terapia mirata.

7. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato e non devono allattare al seno dallo screening fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. Test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione o nessun rischio di gravidanza evidenziato dal rispetto di uno dei seguenti criteri:

   1. Postmenopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi dopo un'età superiore a 50 anni e cessazione di ogni terapia ormonale sostitutiva esogena;
   2. Anche le donne di età inferiore a 50 anni possono essere considerate in postmenopausa se hanno avuto amenorrea per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutte le terapie ormonali esogene e hanno livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo dei valori di laboratorio valori di riferimento postmenopausali.
   3. Precedente sterilizzazione irreversibile inclusa isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingo-ovariectomia bilaterale, ad eccezione della legatura tubarica bilaterale.
8. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare contraccettivi di barriera (ovvero preservativi) dallo screening fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.
9. I soggetti partecipano volontariamente e firmano un modulo di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I soggetti non saranno arruolati nello studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Pazienti con recidiva postoperatoria.

2. Pazienti non primari che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti precedenti:

   1. precedente utilizzo di qualsiasi inibitore della tirosina chinasi dell'EGFR (EGFR-TKI);
   2. precedente radioterapia per qualsiasi cancro ai polmoni;
   3. il paziente è stato sottoposto a un intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio;
   4. uso di un forte inibitore del CYP3A4, un induttore o un farmaco con una finestra terapeutica ristretta che sia un substrato sensibile al CYP3A4 entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
3. Pazienti con altri tumori maligni che richiedono un trattamento standardizzato o un intervento chirurgico maggiore entro 2 anni dalla prima dose del trattamento in studio.
4. Pazienti suscettibili di resezione chirurgica.
5. Pazienti con progressione entro 3 mesi dalla terapia mirata.
6. Pazienti con tossicità residua non risolta dalla terapia precedente superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e della neurotossicità di grado 2 derivanti dalla chemioterapia precedente.
7. Pazienti con versamento pleurico e/o versamento pericardico non controllato.
8. Presentare qualsiasi malattia sistemica grave o scarsamente controllata come ipertensione scarsamente controllata, costituzione attiva soggetta a sanguinamento o infezione attiva a giudizio dello sperimentatore. Non è richiesta l’esclusione delle malattie croniche.
9. Nausea refrattaria, vomito o disturbi gastrointestinali cronici, incapacità di deglutire il farmaco in studio o anamnesi di estesa resezione intestinale che può interferire con un adeguato assorbimento di almonertinib.

10. Reperti cardiaci coerenti con uno dei seguenti:

    1. esame dell'elettrocardiogramma a riposo (ECG) che restituisce un intervallo QT corretto (QTc) > 470 msec, applicando la formula di Fridericia per la correzione dell'intervallo QT (QTcF);
    2. L'ECG a riposo suggerisce la presenza di una varietà di anomalie ritmiche, di conduzione o morfologiche dell'ECG clinicamente significative (ad esempio, blocco di branca sinistro completo, conduzione atrioventricolare di terzo grado).
    3. presenza di qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa e inspiegabile in un familiare stretto di età inferiore a 40 anni o qualsiasi combinazione di farmaci che prolungano l'intervallo QT;
    4. frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤40%.
11. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.

12. Riserva di midollo osseo o funzione d'organo inadeguata ai seguenti limiti di laboratorio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 10^9 / L;
    2. Conta piastrinica < 100 x 10^9 / L;
    3. Emoglobina < 90 g/l (< 9 g/dl);
    4. Alanina aminotransferasi > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN);
    5. Aspartato aminotransferasi > 2,5 x ULN;
    6. Bilirubina totale > 1,5 x ULN; o presenza della sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia non coniugata);
    7. Creatinina > 1,5 x ULN e clearance della creatinina < 50 ml/min (calcolata con la formula di Cockcroft - Gault); la conferma della clearance della creatinina è necessaria solo se la creatinina > 1,5 x ULN.
13. Donne che allattano o che hanno avuto un risultato positivo al test di gravidanza sul sangue o sulle urine entro 3 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
14. Anamnesi di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di almonertinib o a un farmaco con una struttura chimica simile ad almonertinib o ad un analogo di almonertinib.
15. Qualsiasi patologia oculare grave o non controllata che, a giudizio del medico, può aumentare il rischio per la sicurezza del paziente.
16. Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero avere una scarsa aderenza alle procedure e ai requisiti dello studio.
17. Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, presentano condizioni che mettono a repentaglio la sicurezza del paziente o interferiscono con la valutazione dello studio.