Wirksamkeit von Almonertinib in Kombination mit einer stereotaktischen ablativen Körperstrahlentherapie im Voraus bei verbleibenden primären Lungenläsionen bei fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Ab 18 Jahren (einschließlich 18 Jahren) und unter 75 Jahren (einschließlich 75 Jahren).
2. Probanden mit histologisch oder zytologisch bestätigtem nicht resezierbarem NSCLC und Tumoren im Stadium IIIB-IV (wie im Manual of Thoracic Tumor Staging der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), 8. Auflage, festgelegt). Oligometastatische Läsionen (≤ 5) im Gehirn im kopfverstärkten MRT kamen für die Aufnahme in Frage, und mindestens eine Läsion im Gehirn konnte zu Studienbeginn genau gemessen werden, wobei der längste Durchmesser zu Studienbeginn ≥ 5 mm betrug. Die Messungen erfolgten mittels MRT (Schichtdicke 1,5 mm).
3. Sie haben nach der Diagnose von NSCLC keine systemische Therapie erhalten oder haben nach 1–2 Zyklen Chemotherapie keine Fortschritte gemacht.
4. Tumorgewebeproben oder Blutproben, bei denen NSCLC diagnostiziert wurde, werden getestet und es wird bestätigt, dass sie eine EGFR-empfindliche Mutation aufweisen (einschließlich Exon-19-Deletion oder L858R, entweder allein oder gleichzeitig mit Mutationen in anderen EGFR-Loci). Tumorgewebe wird empfohlen, wenn das Tumorgewebe zugänglich ist; Wenn das Tumorgewebe nicht zugänglich ist oder der Patient für eine Gewebebiopsie nicht geeignet ist, werden Blutproben geschickt, um die EGFR-Mutation zu testen.
5. Patienten mit einem physischen Status-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 und keiner Verschlechterung in den letzten 2 Wochen, mit einer erwarteten Mindestüberlebensdauer von 12 Wochen.
6. Mindestens 1 Tumorläsion in der Lunge des Patienten kann zu Studienbeginn genau gemessen werden, mit einem längsten Durchmesser von ≥10 mm zu Studienbeginn (bei Lymphknoten ist ein kurzer Durchmesser von ≥15 mm erforderlich). Für genaue Wiederholungsmessungen eignet sich die Messmethode der Wahl, entweder die Computertomographie (CT) oder die Magnetresonanztomographie (MRT). Nur 1 messbare Läsion wird als Zielläsion akzeptiert, wenn sie vorhanden ist, vorbehaltlich einer Basisbewertung der Tumorläsion mindestens 14 Tage nach der diagnostischen Biopsie. Und die primäre verbleibende Lungenläsion ist nach gezielter Therapie für eine SBRT geeignet.

7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine angemessene Verhütungsmethode anwenden und sollten ab dem Screening bis 3 Monate nach Absetzen der Studienbehandlung nicht stillen. Negativer Schwangerschaftstest vor Beginn der Dosierung oder kein Schwangerschaftsrisiko, nachgewiesen durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien:

   1. Postmenopausal definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach einem Alter von mehr als 50 Jahren und Beendigung jeglicher exogener Hormonersatztherapie;
   2. Frauen unter 50 Jahren können auch als postmenopausal angesehen werden, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormontherapien an Amenorrhoe leiden und die Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Laborbereich liegen postmenopausale Referenzwerte.
   3. Vorherige irreversible Sterilisation einschließlich Hysterektomie, bilateraler Oophorektomie oder bilateraler Salpingo-Oophorektomie, mit Ausnahme der bilateralen Tubenligatur.
8. Männliche Patienten sollten vom Screening bis 3 Monate nach Absetzen der Studienbehandlung eine Barriere-Kontrazeption (d. h. Kondome) verwenden.
9. Die Probanden nehmen freiwillig teil und unterzeichnen eine schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

Probanden werden nicht in die Studie aufgenommen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Patienten mit postoperativem Rezidiv.

2. Nicht primäre Patienten, die zuvor eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

   1. vorherige Verwendung eines EGFR-Tyrosinkinaseinhibitors (EGFR-TKI);
   2. vorherige Strahlentherapie bei Lungenkrebs;
   3. Der Patient wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer größeren Operation unterzogen.
   4. Verwendung eines starken Inhibitors von CYP3A4, eines Induktors oder eines Arzneimittels mit einem engen therapeutischen Fenster, das ein CYP3A4-empfindliches Substrat ist, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
3. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine standardisierte Behandlung oder einen größeren chirurgischen Eingriff erfordern.
4. Patienten, die für eine chirurgische Resektion geeignet sind.
5. Patienten mit Progression innerhalb von 3 Monaten nach der gezielten Therapie.
6. Patienten mit einer nicht gelinderten Resttoxizität aus der vorherigen Therapie von mehr als CTCAE Grad 1 zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung, mit Ausnahme von Alopezie und Neurotoxizität Grad 2 aus der vorherigen Chemotherapie.
7. Patienten mit unkontrolliertem Pleuraerguss und/oder Perikarderguss.
8. An einer schwerwiegenden oder schlecht kontrollierten systemischen Erkrankung leiden, wie z. B. schlecht kontrolliertem Bluthochdruck, aktiver Blutungsneigung oder aktiver Infektion, wie vom Prüfer beurteilt. Der Ausschluss chronischer Erkrankungen ist nicht erforderlich.
9. Refraktäre Übelkeit, Erbrechen oder chronische Magen-Darm-Störungen, Unfähigkeit, die Studienmedikation zu schlucken, oder eine Vorgeschichte ausgedehnter Darmresektionen, die die ausreichende Resorption von Almonertinib beeinträchtigen können.

10. Herzbefunde, die mit einem der folgenden Punkte übereinstimmen:

    1. Eine Ruhe-Elektrokardiogramm-Untersuchung (EKG) ergab ein korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 470 ms unter Anwendung der Fridericia-Formel zur QT-Intervallkorrektur (QTcF);
    2. Das Ruhe-EKG deutet auf das Vorliegen verschiedener klinisch bedeutsamer Rhythmus-, Leitungs- oder EKG-morphologischer Anomalien hin (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, atrioventrikuläre Überleitung dritten Grades).
    3. Vorhandensein eines Faktors, der das Risiko einer QTc-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöht, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder plötzlicher unerklärlicher Tod bei einem unmittelbaren Familienmitglied unter 40 Jahren oder jede Kombination von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern;
    4. linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤40 %.
11. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.

12. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion bei folgenden Laborgrenzwerten:

    1. Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 10^9 / L;
    2. Thrombozytenzahl < 100 x 10^9 / L;
    3. Hämoglobin < 90 g/L (< 9 g/dl);
    4. Alaninaminotransferase > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN);
    5. Aspartataminotransferase > 2,5 x ULN;
    6. Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN; oder Vorliegen eines Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie);
    7. Kreatinin > 1,5 x ULN und Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn Kreatinin > 1,5 x ULN.
13. Frauen, die stillen oder innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein positives Blut- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis hatten.
14. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen einen aktiven oder inaktiven Bestandteil von Almonertinib oder gegen ein Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur wie Almonertinib oder ein Analogon von Almonertinib.
15. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte Augenerkrankung, die nach Einschätzung des Arztes das Risiko für die Sicherheit des Patienten erhöhen kann.
16. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Verfahren und Anforderungen der Studie möglicherweise nur unzureichend einhalten.
17. Patienten, die nach Einschätzung des Prüfarztes an einer Erkrankung leiden, die die Patientensicherheit gefährdet oder die Beurteilung der Studie beeinträchtigt.