Eficácia do Almonertinibe combinado com radioterapia corporal ablativa estereotáxica inicial para lesões pulmonares primárias residuais em câncer de pulmão de células não pequenas avançado

Critério de inclusão:

1. Ter 18 anos ou mais (incluindo 18 anos) e menos de 75 anos (incluindo 75 anos).
2. Indivíduos com NSCLC irressecável confirmado histologicamente ou citologicamente e tumores em estágio IIIB-IV (conforme determinado pelo Manual de Estadiamento de Tumor Torácico da Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão (IASLC), 8ª edição). Lesões oligometastáticas (≤5) no cérebro na ressonância magnética com realce da cabeça foram elegíveis para inscrição, e pelo menos 1 lesão no cérebro pôde ser medida com precisão no início do estudo, com o maior diâmetro no início do estudo ≥5 mm. As medições foram feitas por ressonância magnética (espessura da camada 1,5 mm).
3. Não receberam nenhuma terapia sistêmica após o diagnóstico de NSCLC ou não progrediram com 1-2 ciclos de quimioterapia.
4. Amostras de tecido tumoral ou amostras de sangue diagnosticadas com NSCLC são testadas e confirmadas como tendo uma mutação sensível a EGFR (incluindo deleção do éxon 19 ou L858R, isoladamente ou coexistindo com mutações em outros loci de EGFR). O tecido tumoral é recomendado se o tecido tumoral estiver acessível; se o tecido tumoral estiver inacessível ou o paciente não for passível de biópsia de tecido, amostras de sangue serão enviadas para testar a mutação EGFR.
5. Pacientes com pontuação de estado físico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 e sem deterioração nas 2 semanas anteriores, com sobrevida mínima esperada de 12 semanas.
6. Pelo menos 1 lesão tumoral nos pulmões do paciente pode ser medida com precisão no início do estudo com um diâmetro mais longo de ≥10 mm no início do estudo (no caso de gânglios linfáticos, é necessário um diâmetro curto de ≥15 mm). O método de medição escolhido é adequado para medições repetidas precisas, seja tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM). Apenas 1 lesão mensurável é aceita como lesão-alvo, se estiver presente, sujeita à avaliação inicial da lesão tumoral pelo menos 14 dias após a biópsia diagnóstica. E a lesão pulmonar residual primária é adequada para SBRT após terapia direcionada.

7. As mulheres com potencial para engravidar são obrigadas a usar métodos contraceptivos adequados e não devem amamentar desde a triagem até 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo. Teste de gravidez negativo antes do início da dosagem ou sem risco de gravidez, conforme evidenciado pelo cumprimento de um dos seguintes critérios:

   1. Pós-menopausa definida como amenorreia por pelo menos 12 meses após idade superior a 50 anos e cessação de toda terapia de reposição hormonal exógena;
   2. Mulheres com menos de 50 anos de idade também podem ser consideradas pós-menopáusicas se tiverem tido amenorreia durante 12 meses ou mais após a cessação de toda a terapia hormonal exógena e apresentarem níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa laboratorial. valores de referência na pós-menopausa.
   3. Esterilização prévia irreversível incluindo histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingo-ooforectomia bilateral, com exceção de laqueadura tubária bilateral.
8. A contracepção de barreira (ou seja, preservativos) deve ser usada por pacientes do sexo masculino desde a triagem até 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.
9. Os sujeitos participam voluntariamente e assinam um termo de consentimento livre e esclarecido por escrito.

Critério de exclusão:

Os indivíduos não serão inscritos no estudo se cumprirem algum dos seguintes critérios:

1. Pacientes com recidiva pós-operatória.

2. Pacientes não primários que receberam algum dos seguintes tratamentos anteriores:

   1. uso prévio de qualquer inibidor de tirosina quinase EGFR (EGFR-TKI);
   2. radioterapia prévia para qualquer câncer de pulmão;
   3. o paciente foi submetido a uma grande cirurgia nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo;
   4. uso de um forte inibidor do CYP3A4, um indutor ou um medicamento com janela terapêutica estreita que seja um substrato sensível ao CYP3A4 nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.
3. Pacientes com outras doenças malignas que requerem tratamento padronizado ou cirurgia de grande porte dentro de 2 anos após a primeira dose do tratamento do estudo.
4. Pacientes passíveis de ressecção cirúrgica.
5. Pacientes com progressão dentro de 3 meses de terapia direcionada.
6. Pacientes com toxicidade residual não aliviada de terapia anterior maior que grau 1 CTCAE no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e neurotoxicidade de grau 2 de quimioterapia anterior.
7. Pacientes com derrame pleural e/ou derrame pericárdico não controlado.
8. Ter qualquer doença sistêmica grave ou mal controlada, como hipertensão mal controlada, constituição propensa a sangramento ativo ou infecção ativa, conforme julgado pelo investigador. Não é necessária a exclusão de doenças crônicas.
9. Náuseas refratárias, vômitos ou distúrbios gastrointestinais crônicos, incapacidade de engolir a medicação do estudo ou histórico de ressecção intestinal extensa que pode interferir na absorção adequada de almonertinibe.

10. Achados cardíacos consistentes com qualquer um dos seguintes:

    1. exame de eletrocardiograma (ECG) de repouso produzindo intervalo QT corrigido (QTc) > 470 mseg, aplicando a fórmula de Fridericia para correção do intervalo QT (QTcF);
    2. O ECG em repouso sugere a presença de uma variedade de anormalidades morfológicas, rítmicas ou de condução clinicamente significativas (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, condução atrioventricular de terceiro grau).
    3. presença de qualquer fator que aumente o risco de prolongamento do intervalo QTc ou eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável em um membro imediato da família com idade inferior a 40 anos ou qualquer combinação de medicamentos que prolonguem o intervalo QT;
    4. fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤40%.
11. História de doença pulmonar intersticial ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.

12. Reserva inadequada de medula óssea ou função orgânica nos seguintes limites laboratoriais:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 x 10^9/L;
    2. Contagem de plaquetas < 100 x 10^9/L;
    3. Hemoglobina < 90 g/L (< 9 g/dL);
    4. Alanina aminotransferase > 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN);
    5. Aspartato aminotransferase > 2,5 x LSN;
    6. Bilirrubina total > 1,5 x LSN; ou presença de síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia não conjugada);
    7. Creatinina > 1,5 x LSN e depuração de creatinina < 50 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft - Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária se a creatinina for > 1,5 x LSN.
13. Mulheres que estão amamentando ou que tiveram resultado positivo no teste de gravidez de sangue ou urina nos 3 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
14. História de hipersensibilidade a qualquer ingrediente ativo ou inativo do almonertinibe ou a um medicamento com estrutura química semelhante ao almonertinibe ou um análogo do almonertinibe.
15. Qualquer patologia ocular grave ou não controlada que, na opinião do médico, possa aumentar o risco para a segurança do paciente.
16. Pacientes que, no julgamento do investigador, podem apresentar baixa adesão aos procedimentos e requisitos do estudo.
17. Pacientes que, no julgamento do investigador, apresentam alguma condição que comprometa a segurança do paciente ou interfira na avaliação do estudo.