Léčba CAR-T-buněk pro neléčený vysoce rizikový lymfom z plášťových buněk (CARMAN)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzená diagnóza MCL podle klasifikace WHO s dokumentací buď overexprese cyklinu D1 nebo přítomnosti t(11;14)
2. Alespoň jeden High Risk MCL – rys definovaný jako I. MIPI-c vysoké střední (HI) nebo vysoké (H) riziko (tj. vysoce rizikové MIPI bez ohledu na Ki-67 nebo středně rizikové MIPI a Ki-67 >=30 % (Ki-67 na základě lokální patologie) a/nebo II. Mutace TP53 a/nebo nadměrná exprese TP53 imunohistochemicky (> 50 % buněk lymfomu)
3. Žádná předchozí léčba MCL
4. Fáze II-IV (Ann Arbor)
5. 18-75 let
6. Alespoň 1 měřitelná léze podle Lugano Response Criteria (>1,5 cm nodální léze nebo > 1 cm extranodální léze); pouze v případě infiltrace kostní dřeně je pro všechna stagingová hodnocení povinná aspirace kostní dřeně a biopsie.
7. Stav výkonu ECOG ≤ 2

8. Následující laboratorní hodnoty při screeningu (pokud se nesrovnalosti netýkají MCL):

   I. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 buněk/μL II. Krevní destičky ≥75 000 buněk/μL III. Kreatinin <2 mg/dl nebo vypočtená clearance kreatininu ≥60 ml/min IV. Transaminázy (AST a ALT) < 2,5 x ULN V. Celkový bilirubin <= 2 x ULN, pokud není znám jiný důvod (např. Gilbert-Meulengrachtův syndrom nebo v důsledku postižení lymfomu)

9. Žádné známky onemocnění CNS
10. Písemný formulář informovaného souhlasu podle ICH/EU GCP a národních předpisů, schopnost řídit se pokyny ke studiu a pravděpodobně se zúčastnit a dokončit všechny požadované návštěvy
11. Sexuálně aktivní muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím jedné z vysoce účinných antikoncepčních metod (kombinovaná perorální antikoncepce dvou hormonů, antikoncepční implantáty, injekce, nitroděložní tělíska, sterilizovaný partner) spolu s jednou z bariérových metod (latexové kondomy , bránice, antikoncepční čepice) při studiu; toto by mělo být zachováno po dobu 6 měsíců po poslední dávce KTE-X19 nebo po dobu 3 měsíců po poslední dávce Ibrutinibu, podle toho, co je delší
12. Negativní těhotenský test v séru nebo moči (pouze ženy ve fertilním věku, ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy ve fertilním věku)
13. Ochota neřídit motorové vozidlo po dobu 8 týdnů po léčbě CAR T buňkami
14. Možnost příjezdu na místo do 2 hodin v případě toxicity / nouze

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty nemohou dát souhlas
2. Subjekty bez právní způsobilosti, neschopné pochopit povahu, rozsah, význam a důsledky této klinické studie
3. Známá anamnéza přecitlivělosti na zkoumaný lék, na léky s podobnou chemickou strukturou nebo na aminoglykosidy
4. Souběžně aktivní účast na další klinické studii s hodnoceným léčivým přípravkem do 30 dnů před zařazením. Pacienti zařazení do období sledování jiných klinických studií bez probíhající zkušební medikace jsou povoleni
5. Subjekty s fyzickým nebo psychiatrickým stavem, který podle uvážení zkoušejícího může vystavit subjekt riziku, může zkreslit výsledky studie nebo může narušit účast subjektu v této klinické studii
6. Známé nebo přetrvávající zneužívání léků, drog nebo alkoholu

7. Závažné doprovodné onemocnění narušující pravidelnou léčbu podle protokolu studie:

   I. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání, AV blokáda vyššího stupně, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční angioplastika nebo stentování do 12 měsíců od screeningu, nebo jakákoli třída 3 (střední) nebo 4. třída (těžká) srdeční onemocnění definované funkční klasifikací New York Heart Association nebo LVEF pod 50 % II. Základní saturace kyslíkem ≤ 92 % na vzduchu v místnosti III. Klinicky významný pleurální výpotek (pokud nesouvisí s lymfomem) IV. Endokrinologické (těžký, nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus)

8. Současné nebo plánované těhotenství nebo kojící ženy. Anamnéza nebo aktivní malignita jiná než MCL, nemelanomová rakovina kůže, karcinom in situ (např. děložního čípku, močového měchýře, prsu) nebo rakoviny prostaty, pokud není onemocnění po dobu alespoň 3 let (a PSA v normálním rozmezí v případě rakoviny prostaty).
9. Přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, která je nekontrolovaná nebo vyžaduje intravenózní (IV) antimikrobiální látky k léčbě.
10. Pozitivní výsledky testu na chronickou infekci HBV (definovanou jako pozitivní sérologie HBsAg) (povinné testování) Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako negativní HBsAg a pozitivní celkový HBcAb) mohou být zahrnuti, pokud není HBV DNA detekovatelná
11. Pozitivní výsledky testu na hepatitidu C (povinné sérologické testování protilátek proti viru hepatitidy C [HCV]). Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA
12. Pacienti se známou infekcí HIV (povinný test)
13. Anamnéza nebo přítomnost poruchy CNS, jako je záchvatová porucha, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění, edém mozku, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS
14. Anamnéza nebo aktivní autoimunitní onemocnění (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vedoucí k poškození koncového orgánu nebo vyžadující systémovou imunosupresi / systémovou léčbu během posledních 2 let
15. Historie hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie vyžadující terapeutickou antikoagulaci do 6 měsíců od zařazení
16. Známá těžká primární imunodeficience
17. Jakýkoli zdravotní stav, který by mohl interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby
18. Živá vakcína ≤ 6 týdnů před plánovaným zahájením studijní léčby
19. Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu sledování