Leczenie komórkami T CAR nieleczonego chłoniaka z komórek MANtle wysokiego ryzyka (CARMAN)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie MCL według klasyfikacji WHO, z udokumentowaną nadekspresją cykliny D1 lub obecnością t(11;14)
2. Co najmniej jedna cecha MCL wysokiego ryzyka – zdefiniowana jako I. MIPI-c wysokie ryzyko pośrednie (HI) lub wysokie (H) (tj. MIPI wysokiego ryzyka niezależnie od Ki-67 lub MIPI średniego ryzyka i Ki-67>=30% (Ki-67 w oparciu o lokalną patologię) i/lub II. Mutacja TP53 i/lub nadekspresja TP53 metodą immunohistochemiczną (> 50% komórek chłoniaka)
3. Brak wcześniejszego leczenia MCL
4. Etap II-IV (Ann Arbor)
5. 18-75 lat
6. Co najmniej 1 mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami odpowiedzi z Lugano (zmiana węzłowa > 1,5 cm lub zmiana pozawęzłowa > 1 cm); w przypadku jedynie nacieku szpiku kostnego, w przypadku wszystkich ocen stopnia zaawansowania obowiązkowa jest aspiracja szpiku kostnego i biopsja.
7. Stan sprawności ECOG ≤ 2

8. Następujące wartości laboratoryjne podczas badania przesiewowego (chyba że rozbieżności dotyczą MCL):

   I. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000 komórek/µL II. Płytki krwi ≥75 000 komórek/μL III. Kreatynina <2 mg/dl lub obliczony klirens kreatyniny ≥60 ml/min IV. Transaminazy (AST i ALT) < 2,5 x GGN V. Bilirubina całkowita <= 2 x GGN, chyba że znana jest inna przyczyna (np. zespół Gilberta-Meulengrachta lub z powodu zajęcia chłoniaka)

9. Brak dowodów na chorobę OUN
10. Pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z ICH/EU GCP i przepisami krajowymi, zdolność do przestrzegania instrukcji dotyczących badania oraz prawdopodobieństwo uczestniczenia i ukończenia wszystkich wymaganych wizyt
11. Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej z wysoce skutecznych metod antykoncepcji (złożone doustne środki antykoncepcyjne wykorzystujące dwa hormony, implanty antykoncepcyjne, zastrzyki, wkładki wewnątrzmaciczne, sterylizowany partner) wraz z jedną z metod mechanicznych (prezerwatywy lateksowe). , diafragmy, czepki antykoncepcyjne) w trakcie nauki; należy to utrzymać przez 6 miesięcy po ostatniej dawce KTE-X19 lub przez 3 miesiące po ostatniej dawce Ibrutynibu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy
12. Ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu (tylko kobiety w wieku rozrodczym; kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które były w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 2 lata, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę)
13. Gotowość do nieprowadzenia pojazdu mechanicznego przez 8 tygodni po leczeniu komórkami T CAR
14. Możliwość dotarcia na miejsce w ciągu 2 godzin w przypadku toksyczności/awarii

Kryteria wyłączenia:

1. Podmioty nie mogą wyrazić zgody
2. Uczestnicy nieposiadający zdolności do czynności prawnych, niezdolni do zrozumienia natury, zakresu, znaczenia i konsekwencji tego badania klinicznego
3. Znana historia nadwrażliwości na lek badany, leki o podobnej budowie chemicznej lub aminoglikozydy
4. Jednocześnie aktywny udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu leczniczego w ciągu 30 dni przed rejestracją. Dopuszczalni są pacjenci objęci okresami obserwacji innych badań klinicznych, którzy nie przyjmują aktualnie leków próbnych
5. Uczestnicy ze schorzeniem fizycznym lub psychicznym, które według uznania badacza może narazić uczestnika na ryzyko, może zniekształcić wyniki badania lub może zakłócać udział uczestnika w tym badaniu klinicznym
6. Znane lub uporczywe nadużywanie leków, narkotyków lub alkoholu

7. Poważna choroba współistniejąca utrudniająca regularne leczenie zgodnie z protokołem badania:

   I. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, taka jak objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy wyższego stopnia, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, angioplastyka serca lub wszczepienie stentu w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego lub dowolna klasa 3 (umiarkowana) lub klasa 4 (ciężka) choroba serca zdefiniowana w klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association lub LVEF poniżej 50% II. Bazowe nasycenie tlenem ≤ 92% w powietrzu pokojowym III. Klinicznie istotny wysięk opłucnowy (jeśli nie jest związany z chłoniakiem) IV. Endokrynologiczne (ciężka, niedostatecznie kontrolowana cukrzyca)

8. Obecna lub planowana ciąża lub kobiety karmiące. Występowanie lub aktywny nowotwór złośliwy inny niż MCL, rak skóry niebędący czerniakiem, rak in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego, piersi) lub raka prostaty, chyba że stan jest wolny od choroby przez co najmniej 3 lata (a poziom PSA mieści się w granicach normy w przypadku raka prostaty).
9. Obecność infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej, która jest niekontrolowana lub wymaga leczenia dożylnymi (IV) środkami przeciwdrobnoustrojowymi.
10. Dodatnie wyniki testu na przewlekłe zakażenie HBV (określane jako dodatni wynik serologiczny HBsAg) (badanie obowiązkowe) Pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (określanym jako ujemny wynik HBsAg i dodatni całkowity HBcAb) mogą zostać włączeni, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne
11. Pozytywne wyniki testu na wirusowe zapalenie wątroby typu C (obowiązkowe badanie serologiczne na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV]). Pacjenci dodatni pod względem przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik PCR jest ujemny pod względem RNA HCV
12. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV (badanie obowiązkowe)
13. Historia lub obecność zaburzeń OUN, takich jak drgawki, niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, choroba móżdżku, obrzęk mózgu, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN
14. Historia lub aktywna choroba autoimmunologiczna (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy) skutkujące uszkodzeniem narządów końcowych lub wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji/leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat
15. Zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w wywiadzie wymagająca leczenia przeciwzakrzepowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania
16. Znany ciężki pierwotny niedobór odporności
17. Każdy stan chorobowy, który może zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leczenia
18. Żywa szczepionka ≤ 6 tygodni przed planowanym rozpoczęciem leczenia objętego badaniem
19. Wszelkie warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które mogą potencjalnie utrudniać przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu kontroli