Лечение CAR-T-клетками нелеченой MANtle-клеточной лимфомы высокого риска (CARMAN)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный диагноз MCL согласно классификации ВОЗ с документацией либо сверхэкспрессии циклина D1, либо наличия t(11;14)
2. По крайней мере, один признак MCL высокого риска, определенный как I. MIPI-c высокого промежуточного (HI) или высокого (H) риска (т.е. MIPI высокого риска независимо от Ki-67 или MIPI среднего риска и Ki-67 >=30% (Ki-67 на основании местной патологии) и/или II. Мутация TP53 и/или сверхэкспрессия TP53 по данным иммуногистохимии (> 50% клеток лимфомы)
3. Отсутствие предварительного лечения MCL
4. Этапы II-IV (Анн-Арбор)
5. 18-75 лет
6. По крайней мере 1 измеримое поражение в соответствии с критериями ответа Лугано (узловое поражение >1,5 см или экстранодальное поражение >1 см); только в случае инфильтрации костного мозга аспирация и биопсия костного мозга являются обязательными для всех стадийных оценок.
7. Состояние работоспособности ECOG ≤ 2

8. Следующие лабораторные показатели при скрининге (если расхождения не связаны с MCL):

   I. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1000 клеток/мкл II. Тромбоциты ≥75 000 клеток/мкл III. Креатинин <2 мг/дл или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин IV. Трансаминазы (АСТ и АЛТ) < 2,5 x ВГН V. Общий билирубин <= 2 x ВГН, если не известна другая причина (например, Синдром Жильбера-Мейленграхта или вследствие поражения лимфомы)

9. Нет признаков заболевания ЦНС.
10. Письменная форма информированного согласия в соответствии с ICH/EU GCP и национальными правилами, способность следовать инструкциям по исследованию и вероятность посещения и завершения всех необходимых посещений.
11. Сексуально активные мужчины и женщины детородного возраста должны согласиться на использование одного из высокоэффективных методов контрацепции (комбинированные оральные контрацептивы с использованием двух гормонов, противозачаточные имплантаты, инъекционные препараты, внутриматочные спирали, стерилизация партнера) совместно с одним из барьерных методов (латексные презервативы) , диафрагмы, противозачаточные колпачки) во время учебы; это должно сохраняться в течение 6 месяцев после последней дозы KTE-X19 или в течение 3 месяцев после последней дозы ибрутиниба, в зависимости от того, что дольше.
12. Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче (только женщины детородного возраста; женщины, прошедшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 2 лет, не считаются детородными)
13. Готовность не водить автомобиль в течение 8 недель после лечения CAR Т-клетками.
14. Возможность добраться до объекта в течение 2 часов в случае токсичности/чрезвычайной ситуации.

Критерий исключения:

1. Субъекты, не способные дать согласие
2. Субъекты, недееспособные, неспособные понять природу, объем, значение и последствия настоящего клинического исследования.
3. Известная гиперчувствительность в анамнезе к исследуемому препарату, препаратам со схожей химической структурой или аминогликозидам.
4. Одновременное активное участие в другом клиническом исследовании исследуемого лекарственного препарата в течение 30 дней до включения в него. Допускаются пациенты, включенные в периоды наблюдения других клинических исследований без продолжающегося исследования лекарственного препарата.
5. Субъекты с физическим или психическим заболеванием, которое по усмотрению исследователя может подвергнуть субъекта риску, может исказить результаты исследования или может помешать участию субъекта в этом клиническом исследовании.
6. Известное или постоянное злоупотребление лекарствами, наркотиками или алкоголем.

7. Серьезное сопутствующее заболевание, препятствующее регулярному лечению согласно протоколу исследования:

   I. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как симптоматические аритмии, застойная сердечная недостаточность, АВ-блокада более высокой степени, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная ангиопластика или стентирование в течение 12 месяцев после скрининга или любой класс 3 (умеренная степень) или класс 4 (тяжелая степень). заболевание сердца по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или ФВЛЖ ниже 50% II. Базовое насыщение кислородом ≤ 92% в воздухе помещения III. Клинически значимый плевральный выпот (если не связан с лимфомой) IV. Эндокринологический (тяжелый, недостаточно контролируемый сахарный диабет)

8. Текущая или планируемая беременность или кормящие женщины. Наличие в анамнезе или активной злокачественной опухоли, отличной от MCL, немеланомного рака кожи, карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы) или рак простаты, за исключением случаев, когда заболевание отсутствует в течение как минимум 3 лет (и уровень ПСА в пределах нормы в случае рака простаты).
9. Наличие грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции, которая не контролируется или требует внутривенного (в/в) противомикробного лечения.
10. Положительные результаты теста на хроническую инфекцию HBV (определяемые как положительная серология HBsAg) (обязательное тестирование) Пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией HBV (определяемые как отрицательные HBsAg и положительные общие HBcAb) могут быть включены, если ДНК HBV не обнаруживается
11. Положительные результаты анализов на гепатит С (обязательное серологическое исследование на антитела к вирусу гепатита С [HCV]). Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если ПЦР отрицательна на РНК ВГС.
12. Пациенты с известной ВИЧ-инфекцией (обязательное тестирование)
13. В анамнезе или наличие заболеваний ЦНС, таких как судорожное расстройство, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка, отек мозга, синдром задней обратимой энцефалопатии или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС.
14. Наличие в анамнезе или активное аутоиммунное заболевание (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), приведшая к поражению органов-мишеней или потребовавшая системной иммуносупрессии/системного лечения в течение последних 2 лет
15. Тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в анамнезе, требующие терапевтической антикоагулянтной терапии в течение 6 месяцев после включения в исследование.
16. Известный тяжелый первичный иммунодефицит
17. Любое медицинское состояние, которое может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.
18. Живая вакцина ≤ за 6 недель до запланированного начала исследуемого лечения.
19. Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика последующего наблюдения.