CAR-T-Zell-Behandlung für unbehandeltes Hochrisiko-Mantelzell-Lymphom (CARMAN)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte Diagnose von MCL gemäß WHO-Klassifikation, mit Dokumentation entweder einer Überexpression von Cyclin D1 oder des Vorhandenseins von t(11;14)
2. Mindestens ein MCL mit hohem Risiko – Merkmal gemäß Definition I. MIPI-c hohes mittleres (HI) oder hohes (H) Risiko (d. h. MIPI mit hohem Risiko unabhängig von Ki-67 oder MIPI mit mittlerem Risiko und Ki-67>=30 % (Ki-67 basierend auf der lokalen Pathologie) und/oder II. TP53-Mutation und/oder TP53-Überexpression laut Immunhistochemie (> 50 % der Lymphomzellen)
3. Keine vorherige Behandlung von MCL
4. Stufe II–IV (Ann Arbor)
5. 18-75 Jahre
6. Mindestens 1 messbare Läsion gemäß den Lugano Response Criteria (> 1,5 cm Knotenläsion oder > 1 cm extranodale Läsion); Im Falle einer reinen Knochenmarkinfiltration ist eine Knochenmarkaspiration und -biopsie für alle Stadieneinstufungen obligatorisch.
7. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2

8. Die folgenden Laborwerte beim Screening (es sei denn, Abweichungen stehen im Zusammenhang mit MCL):

   I. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 Zellen/μL II. Blutplättchen ≥75.000 Zellen/μL III. Kreatinin <2 mg/dl oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min i.v. Transaminasen (AST und ALT) < 2,5 x ULN V. Gesamtbilirubin <= 2 x ULN, sofern kein anderer Grund bekannt ist (z. B. Gilbert-Meulengracht-Syndrom oder aufgrund einer Lymphombeteiligung)

9. Keine Hinweise auf eine ZNS-Erkrankung
10. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH/EU GCP und nationalen Vorschriften, Fähigkeit, Studienanweisungen zu befolgen und wahrscheinlich an allen erforderlichen Besuchen teilzunehmen und diese abzuschließen
11. Sexuell aktive Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden (kombinierte orale Kontrazeptiva mit zwei Hormonen, Verhütungsimplantate, Injektionspräparate, Intrauterinpessare, sterilisierter Partner) zusammen mit einer der Barrieremethoden (Latexkondome) anzuwenden , Diaphragmen, Verhütungskappen) während des Studiums; Dies sollte 6 Monate nach der letzten KTE-X19-Dosis oder 3 Monate nach der letzten Ibrutinib-Dosis aufrechterhalten werden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
12. Negativer Serum- oder Urinschwangerschaftstest (nur Frauen im gebärfähigen Alter; Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähige Frauen)
13. Bereitschaft, 8 Wochen nach der Behandlung mit CAR-T-Zellen kein Kraftfahrzeug zu führen
14. Im Falle einer Vergiftung/im Notfall besteht die Möglichkeit, die Baustelle innerhalb von 2 Stunden zu erreichen

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die keine Einwilligung erteilen können
2. Personen ohne Rechtsfähigkeit, die nicht in der Lage sind, die Art, den Umfang, die Bedeutung und die Folgen dieser klinischen Studie zu verstehen
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat, gegen Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder gegen Aminoglykoside
4. Gleichzeitige aktive Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung. Zugelassen sind Patienten, die an Nachbeobachtungsperioden anderer klinischer Studien ohne laufende Studienmedikation teilnehmen
5. Probanden mit einer körperlichen oder psychischen Erkrankung, die nach Ermessen des Prüfarztes den Probanden gefährden, die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Probanden an dieser klinischen Studie beeinträchtigen kann
6. Bekannter oder anhaltender Missbrauch von Medikamenten, Drogen oder Alkohol

7. Schwerwiegende Begleiterkrankung, die eine reguläre Therapie gemäß Studienprotokoll beeinträchtigt:

   I. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie symptomatische Arrhythmien, Herzinsuffizienz, höhergradiger AV-Block, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, kardiale Angioplastie oder Stenting innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening oder Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) Herzerkrankung gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder LVEF unter 50 % II. Ausgangssauerstoffsättigung ≤ 92 % der Raumluft III. Klinisch signifikanter Pleuraerguss (sofern nicht Lymphom-bedingt) IV. Endokrinologischer (schwerer, nicht ausreichend kontrollierter Diabetes mellitus)

8. Aktuelle oder geplante Schwangerschaft oder stillende Frauen. Vorgeschichte oder aktive bösartige Erkrankung außer MCL, nicht-melanozytärer Hautkrebs, Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals-, Blasen-, Brustkrebs) oder Prostatakrebs, es sei denn, er ist seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei (und der PSA-Wert liegt im Normalbereich bei Prostatakrebs).
9. Vorliegen einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die unkontrolliert ist oder für deren Behandlung eine intravenöse (IV) antimikrobielle Gabe erforderlich ist.
10. Positive Testergebnisse für eine chronische HBV-Infektion (definiert als positive HBsAg-Serologie) (obligatorischer Test) Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positiver Gesamt-HBcAb) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist
11. Positive Testergebnisse für Hepatitis C (obligatorischer serologischer Test auf Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper). Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die PCR negativ auf HCV-RNA ist
12. Patienten mit bekannter HIV-Infektion (obligatorischer Test)
13. Anamnese oder Vorliegen einer ZNS-Störung, wie Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung, Hirnödem, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom oder eine andere Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung
14. Vorgeschichte oder aktive Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die zu einer Endorganverletzung geführt haben oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Immunsuppression/systemische Medikation erforderlich gemacht haben
15. Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie, die innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung eine therapeutische Antikoagulation erforderte
16. Bekannter schwerer primärer Immundefekt
17. Jeder medizinische Zustand, der die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte
18. Lebendimpfstoff ≤ 6 Wochen vor geplantem Beginn der Studienbehandlung
19. Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern