Trattamento con cellule CAR-T per linfoma a cellule mantellari ad alto rischio non trattato (CARMAN)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente confermata di MCL secondo la classificazione OMS, con documentazione di sovraespressione della ciclina D1 o presenza di t(11;14)
2. Almeno una caratteristica MCL ad alto rischio definita come I. MIPI-c rischio intermedio alto (HI) o alto (H) (ad es. MIPI ad alto rischio indipendentemente dal Ki-67 o MIPI a rischio intermedio e Ki-67>=30% (Ki-67 in base alla patologia locale) e/o II. Mutazione di TP53 e/o sovraespressione di TP53 mediante immunoistochimica (> 50% delle cellule di linfoma)
3. Nessun trattamento precedente per il MCL
4. Fase II-IV (Ann Arbor)
5. 18-75 anni
6. Almeno 1 lesione misurabile secondo i Criteri di Risposta di Lugano (lesione nodale >1,5 cm o lesione extranodale >1 cm); in caso di sola infiltrazione del midollo osseo, l'aspirazione e la biopsia del midollo osseo sono obbligatorie per tutte le valutazioni di stadiazione.
7. Stato di prestazione ECOG ≤ 2

8. I seguenti valori di laboratorio allo screening (a meno che le discrepanze siano correlate al MCL):

   I. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 cellule/μL II. Piastrine ≥75.000 cellule/μL III. Creatinina <2 mg/dL o clearance calcolata della creatinina ≥60 ml/min IV. Transaminasi (AST e ALT) < 2,5 x ULN V. Bilirubina totale <= 2 x ULN, salvo diversa ragione nota (ad es. Sindrome di Gilbert-Meulengracht o da coinvolgimento di linfoma)

9. Nessuna evidenza di malattia del sistema nervoso centrale
10. Modulo di consenso informato scritto secondo le GCP ICH/UE e le normative nazionali, capacità di seguire le istruzioni dello studio e probabilità di partecipare e completare tutte le visite richieste
11. Gli uomini e le donne sessualmente attivi in ​​età fertile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci (contraccettivi orali combinati che utilizzano due ormoni, impianti contraccettivi, iniettabili, dispositivi intrauterini, partner sterilizzato) insieme a uno dei metodi di barriera (preservativi in ​​lattice , diaframmi, capsule contraccettive) durante lo studio; questo deve essere mantenuto per 6 mesi dopo l'ultima dose di KTE-X19 o per 3 mesi dopo l'ultima dose di Ibrutinib, a seconda di quale periodo è più lungo
12. Test di gravidanza su siero o urine negativo (solo donne in età fertile, le donne che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili)
13. Disponibilità a non guidare un veicolo a motore per 8 settimane dopo il trattamento con cellule CAR T
14. Possibilità di raggiungere il sito entro 2 ore in caso di tossicità/emergenza

Criteri di esclusione:

1. Soggetti non in grado di prestare il consenso
2. Soggetti privi di capacità giuridica, incapaci di comprendere la natura, la portata, il significato e le conseguenze di questo studio clinico
3. Anamnesi nota di ipersensibilità al farmaco sperimentale, a farmaci con struttura chimica simile o agli aminoglicosidi
4. Contemporaneamente partecipazione attiva a un altro studio clinico che coinvolge un medicinale sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento. Sono ammessi i pazienti inclusi nei periodi di follow-up di altri studi clinici senza farmaci in corso
5. Soggetti con condizioni fisiche o psichiatriche che, a discrezione dello sperimentatore, potrebbero mettere a rischio il soggetto, confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del soggetto a questo studio clinico
6. Abuso noto o persistente di farmaci, droghe o alcol

7. Grave malattia concomitante che interferisce con una terapia regolare secondo il protocollo dello studio:

   I. Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia, blocco AV di grado superiore, angina instabile, infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stent entro 12 mesi dallo screening o qualsiasi Classe 3 (moderata) o Classe 4 (grave) malattia cardiaca come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o LVEF inferiore al 50% II. Saturazione di ossigeno basale ≤ 92% nell'aria ambiente III. Versamento pleurico clinico significativo (se non correlato al linfoma) IV. Endocrinologico (diabete mellito grave, non sufficientemente controllato)

8. Donne in gravidanza o in allattamento attuali o pianificate. Storia o tumore maligno attivo diverso dal MCL, cancro cutaneo non melanoma, carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, mammella) o cancro alla prostata a meno che non siano liberi da malattia da almeno 3 anni (e PSA entro il range normale in caso di cancro alla prostata).
9. Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate o che richiedono antimicrobici per via endovenosa (IV) per la gestione.
10. Risultati positivi dei test per l'infezione cronica da HBV (definita come sierologia HBsAg positiva) (test obbligatorio) I pazienti con infezione da HBV occulta o precedente (definita come HBsAg negativa e HBcAb totale positivo) possono essere inclusi se l'HBV DNA non è rilevabile
11. Risultati positivi del test per l'epatite C (test sierologico obbligatorio per gli anticorpi del virus dell'epatite C [HCV]). I pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV
12. Pazienti con infezione nota da HIV (test obbligatorio)
13. Storia o presenza di disturbi del sistema nervoso centrale, come disturbi convulsivi, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare, edema cerebrale, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale
14. Storia o malattia autoimmune attiva (ad es. morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che hanno provocato lesioni agli organi terminali o che hanno richiesto immunosoppressione sistemica/farmaci sistemici negli ultimi 2 anni
15. Storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare che richiede terapia anticoagulante entro 6 mesi dall'arruolamento
16. Immunodeficienza primaria grave nota
17. Qualsiasi condizione medica che possa interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio
18. Vaccino vivo ≤ 6 settimane prima dell'inizio previsto del trattamento in studio
19. Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potenzialmente ostacoli il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up