Tratamiento con células CAR-T para el linfoma de células de MANto de alto riesgo no tratado (CARMAN)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológicamente confirmado de MCL según la clasificación de la OMS, con documentación de sobreexpresión de ciclina D1 o presencia de t(11;14)
2. Al menos un MCL de alto riesgo: característica definida como I. MIPI-c riesgo intermedio alto (HI) o alto (H) (es decir, MIPI de alto riesgo independientemente de Ki-67 o MIPI de riesgo intermedio y Ki-67>=30% (Ki-67 basado en patología local) y/o II. Mutación de TP53 y/o sobreexpresión de TP53 mediante inmunohistoquímica (> 50 % de las células de linfoma)
3. Sin tratamiento previo para MCL
4. Etapa II-IV (Ann Arbor)
5. 18-75 años
6. Al menos 1 lesión medible según los Criterios de Respuesta de Lugano (lesión ganglionar > 1,5 cm o lesión extraganglionar > 1 cm); en caso de infiltración de médula ósea únicamente, la aspiración y biopsia de médula ósea son obligatorias para todas las evaluaciones de estadificación.
7. Estado funcional ECOG ≤ 2

8. Los siguientes valores de laboratorio en el momento de la selección (a menos que las discrepancias estén relacionadas con el MCL):

   I. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 células/μL II. Plaquetas ≥75.000 células/μL III. Creatinina <2 mg/dL o aclaramiento de creatinina calculado ≥60 ml/min IV. Transaminasas (AST y ALT) < 2,5 x LSN V. Bilirrubina total <= 2 x LSN a menos que se conozca otra razón (p. ej. Síndrome de Gilbert-Meulengracht, o por afectación de linfoma)

9. No hay evidencia de enfermedad del SNC
10. Formulario de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las BPC de la ICH/UE y las regulaciones nacionales, capacidad para seguir las instrucciones del estudio y probabilidad de asistir y completar todas las visitas requeridas.
11. Los hombres y mujeres sexualmente activos y en edad fértil deben aceptar utilizar uno de los métodos anticonceptivos altamente eficaces (anticonceptivos orales combinados que utilizan dos hormonas, implantes anticonceptivos, inyectables, dispositivos intrauterinos, pareja esterilizada) junto con uno de los métodos de barrera (condones de látex). , diafragmas, gorros anticonceptivos) durante el estudio; esto debe mantenerse durante 6 meses después de la última dosis de KTE-X19 o durante 3 meses después de la última dosis de Ibrutinib, lo que sea más largo
12. Prueba de embarazo en suero u orina negativa (solo mujeres en edad fértil, mujeres que se han sometido a esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil)
13. Voluntad de no conducir un vehículo motorizado durante 8 semanas después del tratamiento con células T con CAR
14. Posibilidad de llegar al sitio en 2 horas en caso de toxicidad/emergencia.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que no pueden dar su consentimiento.
2. Sujetos sin capacidad jurídica, incapaces de comprender la naturaleza, alcance, significado y consecuencias de este estudio clínico.
3. Historia conocida de hipersensibilidad al fármaco en investigación, a fármacos con una estructura química similar o a aminoglucósidos.
4. Participación activa simultánea en otro estudio clínico que involucre un medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores a la inscripción. Se permiten pacientes incluidos en períodos de seguimiento de otros ensayos clínicos sin medicación del ensayo en curso.
5. Sujetos con una condición física o psiquiátrica que, a discreción del investigador, pueda poner al sujeto en riesgo, pueda confundir los resultados del estudio o pueda interferir con la participación del sujeto en este estudio clínico.
6. Abuso conocido o persistente de medicamentos, drogas o alcohol.

7. Enfermedad concomitante grave que interfiera con el tratamiento habitual según el protocolo del estudio:

   I. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo AV de mayor grado, angina inestable, infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent dentro de los 12 meses posteriores a la selección, o cualquier clase 3 (moderada) o clase 4 (grave). enfermedad cardíaca según lo definido por la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York o FEVI por debajo del 50% II. Saturación inicial de oxígeno ≤ 92% en aire ambiente III. Derrame pleural clínicamente significativo (si no está relacionado con linfoma) IV. Endocrinológico (diabetes mellitus grave, no suficientemente controlada)

8. Embarazo actual o planificado o mujeres en período de lactancia. Historia o malignidad activa distinta del MCL, cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (p. ej. cuello uterino, vejiga, mama) o cáncer de próstata a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 3 años (y PSA dentro del rango normal en caso de cáncer de próstata).
9. Presencia de infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección que no esté controlada o que requiera antimicrobianos intravenosos (IV) para su tratamiento.
10. Resultados positivos de la prueba de infección crónica por VHB (definida como serología de HBsAg positiva) (prueba obligatoria) Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como HBsAg negativo y HBcAb total positivo) pueden incluirse si el ADN del VHB es indetectable.
11. Resultados positivos de la prueba de hepatitis C (prueba serológica obligatoria de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C [VHC]). Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC
12. Pacientes con infección por VIH conocida (prueba obligatoria)
13. Historial o presencia de trastorno del SNC, como trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa, edema cerebral, síndrome de encefalopatía posterior reversible o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
14. Antecedentes o enfermedad autoinmune activa (p. ej. enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que resulten en lesión de órganos terminales o que requieran inmunosupresión sistémica/medicación sistémica en los últimos 2 años
15. Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que requieran anticoagulación terapéutica dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
16. Inmunodeficiencia primaria grave conocida
17. Cualquier condición médica que pueda interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.
18. Vacuna viva ≤ 6 semanas antes del inicio previsto del tratamiento del estudio
19. Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda obstaculizar el cumplimiento del protocolo del estudio y el cronograma de seguimiento.