Tratamento de células CAR-T para linfoma de células MANtle de alto risco não tratado (CARMAN)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histologicamente confirmado de LCM de acordo com a classificação da OMS, com documentação de superexpressão de ciclina D1 ou presença de t(11;14)
2. Pelo menos um MCL de alto risco - característica definida como I. MIPI-c alto risco intermediário (HI) ou alto (H) (ou seja, MIPI de alto risco, independentemente de Ki-67 ou MIPI de risco intermediário e Ki-67>=30% (Ki-67 com base na patologia local) e/ou II. Mutação TP53 e/ou superexpressão de TP53 por imuno-histoquímica (> 50% das células de linfoma)
3. Nenhum tratamento prévio para MCL
4. Estágio II-IV (Ann Arbor)
5. 18-75 anos
6. Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os Critérios de Resposta de Lugano (lesão nodal >1,5 cm ou lesão extranodal > 1cm); no caso de infiltração apenas da medula óssea, a aspiração e biópsia da medula óssea são obrigatórias para todas as avaliações de estadiamento.
7. Status de desempenho ECOG ≤ 2

8. Os seguintes valores laboratoriais na triagem (a menos que as discrepâncias estejam relacionadas ao MCL):

   I. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1000 células/μL II. Plaquetas ≥75.000 células/μL III. Creatinina <2 mg/dL ou depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min IV. Transaminases (AST e ALT) < 2,5 x LSN V. Bilirrubina total <= 2 x LSN, a menos que outro motivo seja conhecido (por exemplo, Síndrome de Gilbert-Meulengracht, ou devido ao envolvimento de linfoma)

9. Nenhuma evidência de doença do SNC
10. Formulário de consentimento informado por escrito de acordo com as GCP do ICH/UE e regulamentações nacionais, capacidade de seguir as instruções do estudo e probabilidade de comparecer e completar todas as visitas necessárias
11. Homens e mulheres sexualmente ativos com potencial para engravidar devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes (contraceptivos orais combinados com dois hormônios, implantes contraceptivos, injetáveis, dispositivos intra-uterinos, parceiro esterilizado) juntamente com um dos métodos de barreira (preservativos de látex , diafragmas, cápsulas anticoncepcionais) durante o estudo; isto deve ser mantido durante 6 meses após a última dose de KTE-X19 ou durante 3 meses após a última dose de Ibrutinib, o que for mais longo
12. Teste de gravidez de soro ou urina negativo (apenas mulheres com potencial para engravidar, mulheres que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar)
13. Disposição para não dirigir um veículo motorizado por 8 semanas após o tratamento com células T CAR
14. Possibilidade de chegar ao local em 2 horas em caso de toxicidade/emergência

Critério de exclusão:

1. Sujeitos incapazes de dar consentimento
2. Sujeitos sem capacidade legal, incapazes de compreender a natureza, o escopo, o significado e as consequências deste estudo clínico
3. História conhecida de hipersensibilidade ao medicamento experimental, a medicamentos com estrutura química semelhante ou a aminoglicosídeos
4. Participação simultaneamente ativa em outro estudo clínico envolvendo um medicamento experimental nos 30 dias anteriores à inscrição. Pacientes incluídos em períodos de acompanhamento de outros ensaios clínicos sem medicação experimental em andamento são permitidos
5. Indivíduos com uma condição física ou psiquiátrica que, a critério do investigador, possa colocar o sujeito em risco, confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do sujeito neste estudo clínico
6. Abuso conhecido ou persistente de medicamentos, drogas ou álcool

7. Doença concomitante grave que interfere na terapia regular de acordo com o protocolo do estudo:

   I. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva, bloqueio AV de grau superior, angina instável, infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou implante de stent dentro de 12 meses após a triagem, ou qualquer Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave) doença cardíaca conforme definida pela Classificação Funcional da New York Heart Association ou FEVE abaixo de 50% II. Saturação basal de oxigênio ≤ 92% em ar ambiente III. Derrame pleural clinicamente significativo (se não relacionado ao linfoma) IV. Endocrinológico (diabetes mellitus grave e não suficientemente controlado)

8. Gravidez atual ou planejada ou mulheres amamentando. História ou malignidade ativa que não seja LCM, câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ (por ex. colo do útero, bexiga, mama) ou câncer de próstata, a menos que esteja livre de doença por pelo menos 3 anos (e PSA dentro da faixa normal em caso de câncer de próstata).
9. Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção não controlada ou que requer antimicrobianos intravenosos (IV) para tratamento.
10. Resultados de testes positivos para infecção crônica por HBV (definida como sorologia HBsAg positiva) (testes obrigatórios) Pacientes com infecção oculta ou prévia por HBV (definida como HBsAg negativo e HBcAb total positivo) podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável
11. Resultados de teste positivos para hepatite C (testes sorológicos obrigatórios para anticorpos contra o vírus da hepatite C [HCV]). Pacientes positivos para anticorpos VHC são elegíveis apenas se a PCR for negativa para RNA VHC
12. Pacientes com infecção conhecida por HIV (teste obrigatório)
13. História ou presença de distúrbio do SNC, como distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar, edema cerebral, síndrome de encefalopatia posterior reversível ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC
14. História ou doença autoimune ativa (por ex. doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus sistêmico) resultando em lesão de órgão-alvo ou necessitando de imunossupressão sistêmica/medicação sistêmica nos últimos 2 anos
15. História de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que requer anticoagulação terapêutica dentro de 6 meses após a inscrição
16. Imunodeficiência primária grave conhecida
17. Qualquer condição médica que possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo
18. Vacina viva ≤ 6 semanas antes do início planejado do tratamento do estudo
19. Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e do cronograma de acompanhamento