Studie fáze II kombinace pembrolizumabu a kombinované léčby ATRA u relapsu HL a B-NHL

Kritéria pro zařazení:

1. ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
2. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a autorizaci HIPAA
3. Ochota dodržovat všechny postupy studie a být k dispozici po dobu trvání studie
4. Mít stav výkonu 0 až 2 na stupnici výkonu ECOG.
5. Očekávaná délka života ≥12 týdnů podle uvážení zkoušejícího

6. Pacienti s histologicky prokázanou, relabující nebo refrakterní HL nebo B-NHL takto:

   1. HL po selhání alespoň 1 předchozí linie systémové terapie
   2. Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBCL), který je refrakterní na terapii první linie
   3. Další B-buněčné NHL po selhání alespoň 2 předchozích linií systémové terapie. Vhodné typy B-buněčných NHL jsou:

   i. Difuzní velkobuněčný B lymfom ii. folikulární lymfom iii. Lymfom okrajové zóny iv. Lymfom z plášťových buněk d. Indolentní lymfom jsou způsobilé pouze tehdy, pokud vyžadují systémovou léčbu, např. HL s převahou lymfocytů jsou způsobilé Poznámka: Pro testování musí být k dispozici archivní vzorek nádoru z primárního karcinomu fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu. Pokud nejsou dostupné nebo dostatečné, budou pacienti požádáni, aby před vstupem do studie podstoupili biopsii řízenou US nebo CT, aby splnili toto kritérium způsobilosti.

7. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 10 dnů před první léčbou ve studii: Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL Krevní destičky ≥100 000 / mcL Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥5 mmol. /L bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od posouzení) INR a aPTT ≤1,5 ​​x ULN; to platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku. Renální vypočtená clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min Celkový bilirubin v jaterním séru

   • 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN (mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladiny bilirubinu ≤ 3 x ULN). Pacienti musí mít možnost podstoupit biliární stentování, pokud je to nutné před nebo, pokud je to nutné, během studie AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN NEBO
   • 5X ULN pro subjekty s jaterními metastázami Albumin >2,5 mg/dl

8. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Poznámka: Definice ženy ve fertilním věku: (definice ECOG) Jakákoli žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo podle rozhodnutí zůstává v celibátu), která splňuje následující kritéria:

   1. neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
   2. Nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).

9. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace.

   Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

   Další informace naleznete v části 8.4.1.

10. Muži ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce podle protokolu, počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie. Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt. Další informace naleznete v části 8.4.1.
11. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří IUD, perorální antikoncepce, subdermální implantát a dvojitá bariéra (kondom s antikoncepční houbou nebo antikoncepční pesar). Mikrodávkované progesteronové přípravky („minipilulky“) jsou neadekvátní metodou antikoncepce při léčbě ATRA. Pokud pacientky užívají tuto pilulku, měly by být poučeny, aby přestaly, a místo toho by jim měla být předepsána jiná forma antikoncepce.
12. Pacienti s terapií CAR-T buňkami v anamnéze jsou způsobilí, pokud ≥ 1 rok po léčbě.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří se v současné době účastní a dostávají studijní terapii nebo se účastnili studie s hodnoceným činidlem a dostali studijní terapii nebo použili hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
2. Známé mozkové metastázy a/nebo leptomeningeální onemocnění. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez požadavku na léčbu steroidy po dobu alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby.
3. Významné snížení výkonnostního stavu ECOG mezi screeningem/základní návštěvou a do 72 hodin před zahájením léčby podle protokolu studie, podle hodnocení zkoušejícího, definované jako snížení skóre ECOG na 3 nebo 4.

4. Pacienti s diagnózou imunodeficience nebo užívající systémovou steroidní terapii nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků) během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.

   Poznámka: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

5. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
6. Kontraindikace pro použití ATRA zahrnují, ale bez omezení na: pacienty s anamnézou hypersenzitivní reakce na tretinoin, vesanoid nebo příbuzné sloučeniny (tj. acitretin, isotretinoin, vitamin A); tetracykliny, progesteron (nízká dávka), léky indukující P450 (rifampicin, glukokortikoidy, fenobarbital atd.), ketokonazol a léky inhibující p450 (cimetidin, erythromycin, cyklosporin atd.); antifibrinolytika (např. kyselina tranexamová, kyselina aminokapronová, aprotinin) a hydroxymočovina)
7. Předchozí protirakovinná monoklonální protilátka (mAb) v průběhu 4 týdnů před dnem -1 studie nebo kteří se nezotabili (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými více než 4 týdny dříve.
8. Předchozí chemoterapie zacílená na terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před dnem -1 studie nebo kteří se nezotabili (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou. Mohou být zahrnuti jedinci s chronickými stavy, jako jsou změny zraku nebo předchozí ztráta sluchu, u kterých se neočekává, že by je zhoršoval hodnocený produkt. Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie. Poznámka: Subjekty s adrenální insuficiencí 2. stupně nebo stavem štítné žlázy, u kterých se neočekává, že se vyřeší na výchozí hodnotu, jsou na stabilní dávce léku, mohou být zahrnuti, pokud nelze důvodně očekávat, že bude exacerbována hodnoceným přípravkem, a během léčby asymptomatičtí.
9. Malignita v anamnéze za posledních 5 let s výjimkou předchozí anamnézy rakoviny in situ nebo bazocelulárního karcinomu kůže nebo spinocelulárního karcinomu kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ karcinomu děložního čípku. Pacienti s jinými malignitami jsou způsobilí, pokud byli vyléčeni samotnou operací nebo operací plus radioterapií a byli nepřetržitě bez onemocnění po dobu alespoň 5 let.
10. Pacient podstoupil větší chirurgický zákrok, jiný než diagnostický chirurgický zákrok (tj. chirurgický zákrok provedený za účelem získání biopsie pro diagnózu bez odstranění orgánu), během 4 týdnů před dnem -1 léčby v této studii. Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
11. Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy.
12. Aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu.
13. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se názor ošetřujícího vyšetřovatele.
14. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
15. Těhotné nebo kojící osoby nebo očekávané početí nebo otce během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
16. Pacientky užívající mikrodávkované progesteronové přípravky ("minipilulky"), které nejsou ochotny dostávat alternativní formu antikoncepce.
17. Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 činidlem.
18. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
19. Známá aktivní hepatitida B (např. reaktivní HBsAg) nebo hepatitida C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
20. známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
21. Příjem živé vakcíny do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
22. Pacienti, kteří dostanou injekci COVID a/nebo booster do 4 týdnů od cyklu 1 den -1.
23. Známá citlivost na deriváty kyseliny retinové.
24. Pacient užívá jakoukoli zakázanou souběžnou medikaci, včetně doplňků vitaminu A a modulátorů CYP3A (induktory a inhibitory) a není ochoten přestat užívat (vymývací období 3 dny pro tento protokol) před zahájením léčby a během studie.
25. Anamnéza transplantace alogenních kmenových buněk nebo transplantace pevného orgánu. Poznámka: Pokud je historie transplantace ≥ 5 let, mohou být subjekty považovány za způsobilé podle uvážení ošetřujícího lékaře. Poznámka: Pacienti s anamnézou transplantace autologních kmenových buněk provedených pro lymfom jsou způsobilí.