Um estudo de fase II da combinação de tratamento combinado de pembrolizumabe e ATRA de HL recidivante e B-NHL

Critério de inclusão:

1. ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
2. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito e autorização HIPAA
3. Disponibilidade para cumprir todos os procedimentos do estudo e estar disponível durante o estudo
4. Ter um status de desempenho de 0 a 2 na Escala de Desempenho ECOG.
5. Expectativa de vida ≥12 semanas conforme critério do investigador

6. Pacientes com LH ou B-NHL comprovados histologicamente, recidivantes ou refratários, como segue:

   1. LH após falha de pelo menos 1 linha anterior de terapia sistêmica
   2. Linfoma primário de grandes células B do mediastino (PMBCL) refratário à terapia de primeira linha
   3. Outros LNH de células B após falha de pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica. Os tipos elegíveis de LNHs de células B são:

   eu. Linfoma difuso de grandes células B ii. Linfoma folicular iii. Linfoma da Zona Marginal iv. Linfoma de Células do Manto d. O linfoma indolente só é elegível se necessitar de tratamento sistêmico, por exemplo. HL com predominância de linfócitos são elegíveis Nota: Amostra de tumor de arquivo do câncer primário fixada em formalina e embebida em parafina deve estar disponível para teste. Se não estiver disponível ou suficiente, os pacientes serão submetidos a uma biópsia guiada por US ou TC antes da entrada no estudo para satisfazer este critério de elegibilidade.

7. Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 10 dias antes do primeiro tratamento do estudo: Hematológica Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL Plaquetas ≥100.000 /mcL Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol /L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação) INR e aPTT ≤1,5 ​​x LSN; isto se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; os pacientes que recebem anticoagulação terapêutica devem receber uma dose estável. Depuração renal de creatinina calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min Hepática Bilirrubina sérica total

   • 1,5 X LSN OU Bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total> 1,5 LSN (pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm níveis de bilirrubina ≤ 3 x LSN podem ser inscritos). Os pacientes devem poder ser submetidos a implante de stent biliar, se necessário, antes ou, se necessário, durante o estudo AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU
   • 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas Albumina >2,5 mg/dL

8. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter gravidez negativa na urina ou no soro 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez. Nota: Definição de mulher com potencial para engravidar: (definição ECOG) Qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, tendo sido submetida a uma laqueadura tubária ou permanecendo celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

   1. Não foi submetido a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
   2. Não esteve naturalmente na pós-menopausa durante pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).

9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

   A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual e a contracepção preferida para o sujeito.

   Consulte a seção 8.4.1 para obter mais informações.

10. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado do protocolo, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo. A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual e a contracepção preferida para o sujeito. Consulte a seção 8.4.1 para obter mais informações.
11. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​incluem DIU, anticoncepcional oral, implante subdérmico e barreira dupla (preservativo com esponja anticoncepcional ou pessário anticoncepcional). As preparações microdosadas de progesterona ("minipílula") são um método contraceptivo inadequado durante o tratamento com ATRA. Se os pacientes estiverem tomando esta pílula, eles devem ser instruídos a parar e, em vez disso, outra forma de contraceptivo deve ser prescrita.
12. Pacientes com histórico de terapia com células CAR-T são elegíveis se ≥ 1 ano após o tratamento.

Critério de exclusão:

1. Pacientes atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou que participaram de um estudo de um agente experimental e receberam a terapia do estudo ou usaram um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
2. Metástases cerebrais conhecidas e/ou doença leptomeníngea. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que sejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagens (repetições de imagens devem ser realizadas durante a triagem do estudo), clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteróides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Redução significativa no status de desempenho do ECOG entre a triagem/visita inicial e dentro de 72 horas antes do início do tratamento de acordo com o protocolo do estudo, de acordo com a avaliação do investigador, definida como uma redução na pontuação do ECOG para 3 ou 4.

4. Pacientes com diagnóstico de imunodeficiência ou recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores) nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental.

   Nota: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

5. Hipersensibilidade ao pembrolizumab ou a qualquer um dos seus excipientes.
6. Contra-indicação ao uso de ATRA incluindo, mas não limitado a: pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade à tretinoína, vesanóide ou compostos relacionados (isto é, acitretina, isotretinoína, vitamina A); , Tetraciclinas, Progesterona (dose baixa), medicamentos indutores do P450 (rifampicina, glicocorticóides, fenobarbital, etc), cetoconazol e medicamentos inibidores do p450 (cimetidina, eritromicina, ciclosporina, etc); agentes antifibrinolíticos (por ex. ácido tranexâmico, ácido aminocapróico, aprotinina) e hidroxiureia)
7. Anticorpo monoclonal anticâncer (mAb) anterior nas 4 semanas anteriores ao Dia -1 do estudo ou que não se recuperaram (ou seja, ≤ Grau 1 ou no início do estudo) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
8. A quimioterapia anterior teve como alvo a terapia de moléculas pequenas ou a radioterapia nas 2 semanas anteriores ao Dia -1 do estudo ou que não se recuperaram (ou seja, ≤ Grau 1 ou no início do estudo) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente. Indivíduos com condições crônicas, como alterações de visão ou perda auditiva anterior, que não se espera que sejam exacerbadas pelo produto sob investigação, podem ser incluídos. Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. Nota: Indivíduos com insuficiência adrenal de Grau 2 ou condições da tireoide que não se espera que resolvam até o valor inicial, estão em uma dose estável de medicação podem ser incluídos se não for razoavelmente esperado que seja exacerbado pelo produto sob investigação e assintomáticos durante o tratamento.
9. História de malignidade nos últimos 5 anos, com exceção de história prévia de câncer in situ ou carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa, ou câncer cervical in situ. Pacientes com outras doenças malignas são elegíveis se foram curados apenas com cirurgia ou cirurgia mais radioterapia e estão continuamente livres da doença por pelo menos 5 anos.
10. O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, exceto cirurgia diagnóstica (ou seja, cirurgia feita para obter uma biópsia para diagnóstico sem remoção de um órgão), nas 4 semanas anteriores ao Dia -1 de tratamento neste estudo. Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
11. História conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
12. Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e não controladas que requerem terapia sistêmica.
13. História ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do ensaio ou que não seja do melhor interesse do sujeito participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento.
14. Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
15. Grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do ensaio, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
16. Pacientes em uso de preparações de progesterona microdosadas ("minipílula") que não desejam receber uma forma alternativa de contracepção.
17. Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
18. História conhecida do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
19. Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, RNA de HCV [qualitativo] é detectado).
20. história conhecida de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
21. Recebimento da vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas injetáveis ​​contra a gripe sazonal são geralmente vacinas inativadas contra a gripe e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
22. Pacientes que recebem uma injeção e/ou reforço de COVID dentro de 4 semanas do Ciclo 1 Dia -1.
23. Sensibilidade conhecida aos derivados do ácido retinóico.
24. O paciente está tomando qualquer medicamento concomitante proibido, incluindo suplementos de vitamina A e moduladores de CYP3A (indutores e inibidores) e não deseja interromper o uso (período de eliminação de 3 dias para este protocolo) antes do início do tratamento e durante o estudo.
25. História de transplante alogênico de células-tronco ou recebeu transplante de órgão sólido. Nota: Se o histórico de transplante for ≥ 5 anos, os indivíduos podem ser considerados elegíveis a critério do médico assistente. Nota: Pacientes com histórico de transplante autólogo de células-tronco realizado para linfoma são elegíveis.