Et fase II-studie af kombinationen af ​​Pembrolizumab og ATRA kombinationsbehandling af recidiverende HL og B-NHL

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
2. Evne til at give skriftligt informeret samtykke og HIPAA-autorisation
3. Vilje til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og være tilgængelig i hele forsøgets varighed
4. Har en præstationsstatus på 0 til 2 på ECOG Performance Scale.
5. Forventet levealder ≥12 uger i henhold til efterforskerens skøn

6. Patienter med histologisk påvist, recidiverende eller refraktær HL eller B-NHL som følger:

   1. HL efter svigt af mindst 1 tidligere linje af systemisk terapi
   2. Primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMBCL), der er refraktært over for førstelinjebehandling
   3. Andre B-celle NHL'er efter svigt af mindst 2 tidligere linjer med systemisk terapi. De kvalificerede typer af B-celle NHL'er er:

   jeg. Diffust storcellet B-celle lymfom ii. Follikulært lymfom iii. Marginal zone lymfom iv. Mantelcellelymfom d. Indolent lymfom er kun kvalificeret, hvis de kræver systemisk behandling, f. Lymfocytdominerende HL er berettiget. Bemærk: Formalinfikseret, paraffinindlejret arkivtumorprøve fra den primære cancer skal være tilgængelig for testning. Hvis det ikke er tilgængeligt eller tilstrækkeligt, vil patienterne blive bedt om at gennemgå en UL- eller CT-guidet biopsi før studiestart for at opfylde dette berettigelseskriterium.

7. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 10 dage før den første undersøgelsesbehandling: Hæmatologisk absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500/mcL Blodplader ≥100.000/mcL Hæmoglobin ≥9 g/dL eller ≥9 g/dL eller ≥ /L uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering) INR og aPTT ≤1,5 ​​x ULN; dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis. Renal beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) beregnet kreatininclearance ≥ 60 mL/min Hepatisk serum total bilirubin

   • 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN (patienter med kendt Gilberts sygdom, som har bilirubinniveauer ≤ 3 x ULN, kan tilmeldes). Patienter skal være i stand til at gennemgå galdestenting, hvis det kræves før eller, om nødvendigt, under forsøget AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER
   • 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser Albumin >2,5 mg/dL

8. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Bemærk: Kvinde af den fødedygtige alder definition: (ECOG definition) Enhver kvinde (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

   1. Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
   2. Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).

9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

   Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

   Se afsnit 8.4.1 for mere information.

10. Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge en passende præventionsmetode ifølge protokollen, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen. Se afsnit 8.4.1 for mere information.
11. Acceptable præventionsmetoder omfatter spiral, oral prævention, subdermalt implantat og dobbeltbarriere (kondom med en præventionssvamp eller præventions-pessar). Mikrodoserede progesteronpræparater ("minipiller") er en utilstrækkelig præventionsmetode under behandling med ATRA. Hvis patienter tager denne pille, skal de instrueres i at stoppe, og en anden form for prævention skal ordineres i stedet.
12. Patienter med en historie med CAR-T-celleterapi er berettigede, hvis ≥ 1 år efter behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der i øjeblikket deltager og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget undersøgelsesterapi eller brugte et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
2. Kendte hjernemetastaser og/eller leptomeningeal sygdom. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (gentagen billeddannelse bør udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 4 uger. 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
3. Signifikant reduktion i ECOG-præstationsstatus mellem screeningen/baselinebesøget og inden for 72 timer før påbegyndelse af behandlingen i henhold til forsøgsprotokol, i henhold til efterforskerens vurdering, defineret som en reduktion i ECOG-score til 3 eller 4.

4. Patienter med en diagnose af immundefekt eller som modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.

   Bemærk: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

5. Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
6. Kontraindikation til brugen af ​​ATRA, herunder men ikke begrænset til: patienter med en historie med overfølsomhedsreaktioner over for tretinoin, vesanoid eller beslægtede forbindelser (dvs. acitretin, isotretinoin, vitamin A); tetracycliner, progesteron (lav dosis), lægemidler, der inducerer P450 (rifampicin, glukokortikoider, phenobarbital, etc.), ketoconazol og lægemidler, der hæmmer p450 (cimetidin, erythromycin, cyclosporin, etc); antifibrinolytiske midler (f. tranexamsyre, aminocapronsyre, aprotinin) og hydroxyurinstof)
7. Tidligere anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag -1 eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
8. Tidligere kemoterapi målrettet småmolekyleterapi eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag -1 eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel. Forsøgspersoner med kroniske tilstande såsom synsændringer eller tidligere høretab, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af forsøgsproduktet, kan inkluderes. Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Bemærk: Individer med grad 2 binyrebarkinsufficiens eller thyreoideatilstande, som ikke forventes at forsvinde til baseline, er på en stabil dosis medicin, kan inkluderes, hvis det ikke med rimelighed forventes at blive forværret af forsøgsproduktet og asymptomatisk under behandling.
9. Anamnese med malignitet inden for de sidste 5 år med undtagelse af tidligere anamnesen om in situ cancer eller basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft. Patienter med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de blev helbredt ved kirurgi alene eller kirurgi plus strålebehandling og har været uafbrudt sygdomsfri i mindst 5 år.
10. Patienten har gennemgået en større operation, bortset fra diagnostisk kirurgi (dvs. operation udført for at opnå en biopsi til diagnose uden fjernelse af et organ), inden for 4 uger før dag -1 af behandlingen i denne undersøgelse. Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
11. Kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
12. Aktiv, ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion(er), der kræver systemisk terapi.
13. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
14. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
15. Gravid eller ammende eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
16. Patienter på mikrodoserede progesteronpræparater ("minipille"), som ikke er villige til at modtage en alternativ præventionsform.
17. Forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
18. Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
19. Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
20. kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
21. Modtagelse af levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
22. Patienter, der modtager et COVID-skud og/eller booster inden for 4 uger efter cyklus 1 Dag -1.
23. Kendt følsomhed over for retinsyrederivater.
24. Patienten tager enhver forbudt samtidig medicin, inklusive vitamin A-tilskud og CYP3A-modulatorer (inducere og inhibitorer) og er uvillig til at stoppe brugen (udvaskningsperiode på 3 dage for denne protokol) før behandlingsstart og under forsøget.
25. Anamnese med allogen stamcelletransplantation eller modtaget en solid organtransplantation. Bemærk: Hvis transplantationshistorien er ≥ 5 år, kan forsøgspersoner anses for kvalificerede efter den behandlende læges skøn. Bemærk: Patienter med en historie med autolog stamcelletransplantation udført for lymfom er kvalificerede.