Badanie II fazy dotyczące leczenia skojarzonego pembrolizumabem i ATRA w leczeniu skojarzonym nawrotów HL i B-NHL

Kryteria przyjęcia:

1. ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
2. Możliwość przedstawienia pisemnej świadomej zgody i autoryzacji HIPAA
3. Gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badania i bycia dostępnym przez cały czas trwania badania
4. Mają status wydajności od 0 do 2 w skali wydajności ECOG.
5. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni według uznania badacza

6. Następujący pacjenci z potwierdzonym histologicznie, nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub B-NHL:

   1. HL po niepowodzeniu co najmniej 1 wcześniejszej linii leczenia systemowego
   2. Pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL), oporny na leczenie pierwszego rzutu
   3. Inne NHL z komórek B po niepowodzeniu co najmniej 2 wcześniejszych linii leczenia ogólnoustrojowego. Kwalifikujące się typy NHL z komórek B to:

   I. Chłoniak rozlany z dużych komórek B ii. Chłoniak grudkowy iii. Chłoniak strefy brzeżnej iv. Chłoniak z komórek płaszcza d. Chłoniak o łagodnym przebiegu kwalifikuje się tylko wtedy, gdy wymaga leczenia ogólnoustrojowego, np. Kwalifikuje się HL z przewagą limfocytów. Uwaga: Do badania musi być dostępna archiwalna próbka guza pierwotnego, utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie. Jeżeli nie jest to możliwe lub jest wystarczające, pacjenci zostaną poproszeni o poddanie się biopsji pod kontrolą USG lub CT przed przystąpieniem do badania, aby spełnić to kryterium kwalifikacyjne.

7. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 10 dni przed pierwszym podaniem badanego leku: Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500 /mcL Płytki krwi ≥100 000 /mcL Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol /L bez transfuzji lub uzależnienia od EPO (w ciągu 7 dni od oceny) INR i aPTT ≤1,5 ​​x GGN; dotyczy to wyłącznie pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stałą dawkę. Obliczony klirens kreatyniny w nerkach (zamiast kreatyniny lub CrCl można również zastosować GFR) obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min Wątroba Bilirubina całkowita w surowicy

   • 1,5 x GGN LUB Stężenie bilirubiny bezpośredniej ≤ GGN w przypadku pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN (do badania można włączyć pacjentów ze znaną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny ≤ 3 x GGN jest równy GGN). Pacjenci muszą mieć możliwość wszczepienia stentowania dróg żółciowych, jeśli jest to wymagane przed lub, jeśli to konieczne, w trakcie badania. AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB
   • 5 X GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby Albumina >2,5 mg/dl

8. Pacjentka w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Uwaga: Definicja kobiety w wieku rozrodczym: (definicja ECOG) Każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, po podwiązaniu jajowodów lub z wyboru pozostająca w celibacie), która spełnia następujące kryteria:

   1. nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; Lub
   2. Nie była w naturalny sposób pomenopauzalna przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. nie miała miesiączki w żadnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy).

9. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   Abstynencja jest akceptowalna, jeśli jest to typowy styl życia i preferowana przez badaną antykoncepcja.

   Więcej informacji można znaleźć w sekcji 8.4.1.

10. Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji objętej protokołem, począwszy od pierwszej dawki badanego leku przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku. Abstynencja jest akceptowalna, jeśli jest to typowy styl życia i preferowana przez badaną antykoncepcja. Więcej informacji można znaleźć w sekcji 8.4.1.
11. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują wkładkę domaciczną, doustny środek antykoncepcyjny, implant podskórny i podwójną barierę (prezerwatywa z gąbką antykoncepcyjną lub pessar antykoncepcyjny). Preparaty progesteronu w mikrodawkach („minipigułka”) są nieodpowiednią metodą antykoncepcji podczas leczenia lekiem ATRA. Pacjentkom stosującym tę pigułkę należy pouczyć, aby zaprzestała stosowania tego leku i zamiast tego przepisać inną formę antykoncepcji.
12. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy w przeszłości otrzymywali terapię komórkami CAR-T, jeśli upłynął ≥ 1 rok od leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci obecnie uczestniczący i otrzymujący badaną terapię lub brali udział w badaniu badanego środka i otrzymali badaną terapię lub używali badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
2. Znane przerzuty do mózgu i/lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniu mogą brać udział pacjenci, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu, pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. nie wykazują oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtarzanych badaniach obrazowych (powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), są stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia steroidami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Znaczące obniżenie stanu sprawności w skali ECOG pomiędzy wizytą przesiewową/wizytą wyjściową oraz w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia zgodnie z protokołem badania, zgodnie z oceną badacza, zdefiniowaną jako zmniejszenie wyniku w skali ECOG do 3 lub 4.

4. Pacjenci z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymujący ogólnoustrojową terapię steroidami lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej (tj. z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.

   Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

5. Nadwrażliwość na pembrolizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
6. Przeciwwskazania do stosowania ATRA, w tym między innymi: pacjenci z reakcją nadwrażliwości na tretynoinę, wezanoid lub związki pokrewne (tj. acytretynę, izotretynoinę, witaminę A) w wywiadzie; , tetracykliny, progesteron (niska dawka), leki indukujące P450 (ryfampicyna, glukokortykoidy, fenobarbital itp.), ketokonazol i leki hamujące p450 (cymetydyna, erytromycyna, cyklosporyna itp.); leki przeciwfibrynolityczne (np. kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy, aprotynina) i hydroksymocznik)
7. Przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) stosowane wcześniej w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub u których nie doszło do wyzdrowienia (tj. ≤ stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych środkami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
8. Wcześniejsza chemioterapia ukierunkowana na terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub którzy nie ustąpili (tj. ≤ stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym lekiem. Do badania można włączyć pacjentów cierpiących na choroby przewlekłe, takie jak zmiany wzroku lub wcześniejsza utrata słuchu, w przypadku których nie można zasadnie oczekiwać, że zostaną one zaostrzone przez badany produkt. Uwaga: Pacjenci z neuropatią ≤ 2. stopnia stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. Uwaga: Do badania można włączyć pacjentów z niewydolnością kory nadnerczy 2. stopnia lub chorobami tarczycy, u których nie oczekuje się powrotu do wartości wyjściowych, przyjmujących stałą dawkę leku, jeśli nie oczekuje się, że zaostrzy się pod wpływem badanego produktu i którzy nie wykazują objawów podczas leczenia.
9. Historia nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem wcześniejszej historii raka in situ lub raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej, lub raka szyjki macicy in situ. Do badania kwalifikują się pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi, jeśli zostali wyleczeni wyłącznie zabiegiem chirurgicznym lub zabiegiem chirurgicznym w połączeniu z radioterapią i pozostają wolni od choroby przez co najmniej 5 lat.
10. Pacjent przeszedł poważną operację inną niż operacja diagnostyczna (tj. operacja wykonana w celu uzyskania biopsji w celu postawienia diagnozy bez usuwania narządu) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem leczenia w tym badaniu. Uwaga: Jeśli pacjent przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem leczenia musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją.
11. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
12. Aktywna, niekontrolowana infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
13. Historia lub aktualne dowody dotyczące jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby wziąć udział w badaniu opinia badacza prowadzącego.
14. Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
15. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub spodziewające się poczęcia lub ojca w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.
16. Pacjenci stosujący preparaty progesteronu w mikrodawkach („minipigułka”), którzy nie chcą otrzymywać alternatywnej formy antykoncepcji.
17. Wcześniejsze leczenie środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
18. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
19. Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. reaktywne wobec HBsAg) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto RNA HCV [jakościowo]).
20. znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus Tuberculosis).
21. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże szczepionki przeciw grypie donosowe (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
22. Pacjenci, którzy otrzymali szczepionkę i/lub dawkę przypominającą w ciągu 4 tygodni od dnia -1 cyklu 1.
23. Znana wrażliwość na pochodne kwasu retinowego.
24. Pacjent przyjmuje jednocześnie wszelkie zabronione leki, w tym suplementy witaminy A i modulatory CYP3A (induktory i inhibitory) i nie chce zaprzestać ich stosowania (okres wypłukania wynosi 3 dni w przypadku tego protokołu) przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie badania.
25. Historia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych lub przeszczepienia narządu litego. Uwaga: Jeśli historia przeszczepu trwa ≥ 5 lat, według uznania lekarza prowadzącego pacjenci mogą zostać uznani za kwalifikujących się do badania. Uwaga: Kwalifikują się pacjenci, którzy w przeszłości przeszli autologiczny przeszczep komórek macierzystych z powodu chłoniaka.